新版gmp认证缺陷案例

新版gmp认证缺陷案例（精选5篇）

1.新版gmp认证缺陷案例 篇一

新版GMP认证申报资料存在的问题

摘要：从药品生产企业应掌握新版GMP认证资料填报要求入手，简析了在申报过程中易出现的问题，以期为准备新版GMP认证企业提供帮助和借鉴。引言

随着新修订GMP的发布，国家药品监督管理总局出台了《药品GMP认证申请资料要求》，申报资料更加侧重企业质量管理体系及风险管理等软件管理情况的描述，凸显了新修订GMP的重点关注内容。本文的分析能帮助药品生产企业正确掌握新版GMP认证资料填报要求，更好地克服在申报过程中出现的问题，提高申报质量和效率。

1新版GMP认证申报资料总体要求 1.1企业的总体情况 1.1.1企业信息要求

企业名称、注册地址、生产地址、邮政编码、联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发事件24h联系人、联系电话）和企业简介及历史沿革。1.1.2企业的药品生产情况

简述企业获得（食品）药品监督管理部门批准的生产活动，包括：（1）进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息。

（2）营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件。药品生产许可证应包括正、副本及变更记录的复印件和获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近3年的产量列表作为附件）；近3年的产量列表中建议注明品种、规格、批次、批量和产量。（3）生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出，并应在附件中予以标注。1.1.3本次GMP认证申请的范围 本次GMP认证申请的范围列出：

（1）本次申请GMP认证的生产线、生产剂型、品种，并附相关产品的注册批准文件的复印件。

（2）最近一次（食品）药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结

果、缺陷及整改情况，并附相关的GMP证书），如该生产线经过境外的GMP检查，一并提供其检查情况。

（3）附前次认证不合格项目情况表原件及复印件，如有境外的GMP检查，也应提供检查日期、检查结果、缺陷、整改情况及不合格项目情况表原件及复印件。1.1.4上次GMP认证以来的主要变更情况

简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。如有变更，应附相应的批件或备案表或备案编号。1.2企业的质量管理体系

1.2.1企业质量管理体系的描述

质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责和权限：

（1）明确规定一般的和具体的质量职责、质量方针和质量目标；（2）明确规定影响质量的每一项活动的职责和权限，应赋予充分的职责、组织的独立性和权限，以便按期望的效率达到规定的质量目标；（3）规定不同活动之间的接口控制和协调措施；

（4）为了组建一个结构合理且有效的质量体系，工作的重点应该是查明潜在的或实际的质量问题并采取预防或纠正措施。简要描述质量管理体系的要素，如适用范围、质量体系的结构（职责和权限、组织结构、资源管理、工作程序）、质量体系的文件（质量手册、质量计划、质量记录）、质量体系审核、评审、评价及持续改进措施等主要程序、过程。1.2.2成品放行程序

成品放行程序包括放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历等），包括受权人及转受权人的简历。

1.2.3供应商管理及委托生产、委托检验的情况

概述供应商管理的要求，包括供应商的分级管理、采用新供应商基本质量要求、变更管理、物料（不同供应商）比对质量回顾与标准，以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法。简述委托生产的情况：委托生产品种及组织管理情况，特别是委托生产的质量控制、产品放行、质量回顾情况，并附委托生产批件。

简述委托检验的情况：如有委托检验，包括原辅料、包材委托检验等，应有委托检验项目清单，并说明其管理及备案情况；如无委托生产或委托检验，应明确写明“无委托生产、委托检验”。1.2.4企业的质量风险管理措施

简述企业的质量风险管理方针，采取何种方法、何种措施、通过什么形式、依据什么文件等等；简述质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。1.3人员

生产部的申请认证车间、质量部应具体到班组，如QC一般应包括理化检验、微生物检验和留样管理。企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术的人员，应提供企业关键人员的资质与学历复印件，规范中对资质有要求的岗位人员，需提供资质证明材料。质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数应与生产规模相适应。1.4厂房、设施和设备 1.4.1厂房

（1）简要描述企业概况。建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、总面积和建筑面积等；厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动。

工艺设备平面图中应标明各车间（注明认证范围涉及的生产车间）、仓储、质检场所和公用系统（至少包括HVAC、工艺用水、压缩空气）的位置。

（2）简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况。详细描述生产车间概况；工艺布局是否合理；车间的竣工时间、面积、净化面积、年设计生产能力，车间生产品种的情况，是否有非药物产品共线生产情况，原料药是否分别写明合成及精制车间情况；共线生产的设 施、设备，中药前处理车间及提取车间，仓库、贮存区域是否与生产品种相适应。（3）简要描述仓库、贮存区域以及特殊贮存条件。（4）空调净化系统的简要描述：空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等，HVAC系统数量，对应型号、控制区域（图）面积、洁净级别；局部层流状况描述，确认与验证状况描述；空调系统的维护和保养：建议含空气净化机组示意图及空气净化系统控制区域图，空调系统进行趋势分析（或方案），包括悬浮粒子数、沉降菌、浮游菌、换气次数、风速的分析。

（5）水系统的简要描述：包括水源、制水能力、制备过程及主要参数、分配系统材质；确认与验证状况描述，运行维护情况描述（循环方式、清洗消毒、监控）；工艺用水是否符合质量要求，提供水系统管路图（包括用水点分布）；水系统是否进行趋势分析，包括电导率、总有机碳、微生物等；水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。

（6）其他公用设施的简要描述，如压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。1.4.2设备

列出生产和检验用主要仪器、设备、序号、名称、制造厂家、规格型号、生产能力、安装位置、确认与验证时间、验证周期（校验周期）。

清洗和消毒：简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况，针对不同设备和不同品种制订相应的清洁方法。与药品生产质量相关的关键计算机化系统：简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统（如物料管理系统、称量系统、生产控制系统等）；主要系统设计、使用情况描述（系统控制图）； 主要系统验证情况描述。1.5文件

文件系统结构层次描述，文件分类情况描述，文件结构图；内容是否包括2010版GMP新增内容，如风险管理等文件；简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。1.6生产

1.6.1生产的产品情况

所生产的产品情况综述（简述）：产品与生产车间（线）对应情况、产品历史情况、批量、产量情况、产品控制情况（关键质量属性、生产控制方式）等；本次申请认证剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目（工序、控制项目、指标、频次）。1.6.2工艺验证

简要描述工艺验证的原则及总体情况，包括验证方式、组织部门、流程、周期、再验证、变更验证等；认证产品工艺验证情况登记表（品名、规格、车间、验证时间）。

1.6.3返工、重新加工

简述返工、重新加工的管理原则、方式，进行返工、重新加工的批次情况，是否写入了企业年度产品质量回顾分析报告中。1.6.4物料管理和仓储

（1）仓储物料管理情况（验收、储存、待验、取样、合格、发放、退回）；（2）车间物料（领料、周转）、半成品（储存条件、周期、发放等）管理情况描述；

（3）成品管理情况（待验储存位置、入库时间、发放）；（4）不合格品管理情况（发现与报告、批准、暂存、处理、偏差管理等）；（5）物料是否有相应的质量标准；计算机仓储管理是否经过验证；主要物料供应商目录是否变更；

（6）存在的不合格物料和产品的批次情况，是否写入了企业年度产品质量回顾分析报告中。1.7质量控制

描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括质量标准制订批准管理、方法的确认与验证等情况，检验结果超标批次列表；

质量管理组织情况（机构划分与职责、工作流程等），质量控制实验室人员的资质

与经验列表；人员变更情况； 质量检验场所平面布局图； 持续稳定性实验管理情况；

取样、留样、试剂、试液、培养基、鉴定菌、对照品是否有相应的管理规程。1.8发运、投诉和召回 1.8.1发运

简要描述产品在运输过程中所需的控制，如温度、湿度控制；确保产品可追踪性的方法、发运记录信息是否全面，如产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等信息。1.8.2投诉和召回

简要描述处理投诉和召回的程序，本次认证品种投诉、召回批次及处理情况。1.9自检

简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准、自检要求与频次、自检的实施和整改情况。

2新版药品GMP认证申请资料所存在的问题 2.1企业组织机构图信息不全

企业组织机构图不全，如缺少质量管理组织机构图、生产管理组织机构图；未在组织机构图中标注法人、质量受权人、总经理等关键人员。2.2品种注册资料不全

企业未在《申请认证范围剂型和品种表》中标明常年生产品种；未列出本次认证的生产线生产剂型、品种信息以及相关产品的注册批准文件、注册变更批件及常年生产品种质量标准的复印件。2.3申请认证品种未完成再注册

部分企业申请认证的品种未完成品种再注册，未能提供结论为“经审查，本品符合《药品注册管理办法》的有关规定，同意再注册”的药品再注册批件，此种情况应提供市局出具的现场核查表及省所检验报告书（3批）复印件，之后方可继续进行GMP认证申请技术审 查。

2.4相关平面布置图提供不全

未提供企业周围环境图，未提供质量检验场所平面布置图及空气净化系统的送、回、排风图，未提供生产区域空气净化系统的送、回、排风图；未在平面图上标识物料称量的位置。

改造后厂房车间洁净区洁净度标注仍为十万级、万级，未采用新修订GMP中洁净度的划分标准A、B、C、D级。此外，申请认证的企业，未提供由有资质单位出具的近期的洁净区洁净度检测报告。

2.5未提供验证汇总列表

企业仅对验证情况进行了概要性的描述，未提供验证情况汇总列表，验证相关信息不完整。验证情况列表至少应包括验证项目、验证周期、验证时间、验证结果及验证可接受标准。2.6药品生产信息不完整

未对无菌原料药的直接接触包装材料进行说明，未提供相应的包装材料注册证明文件，未说明无菌原料药的瓶塞材质及灭菌方法等相关信息。作者：徐卫国 段国华

2.新版gmp认证缺陷案例 篇二

我国《药品生产质量管理规范 (2010年修订) 》[1] (以下简称新版GMP) 已于2011年3月1日起正式实施, 截至2013年12月31日, 国家总局食品药品审核查验中心共对安徽省进行了39家次的新版GMP认证现场检查, 共检查了生产线98条。本文将对检查的总体情况进行分析, 找出无菌药品生产企业在实施新版GMP过程中存在的主要问题和缺陷, 为日常监督检查提供更具有针对性的依据, 并提出相应的对策与建议。

1 检查的总体情况

1.1 检查剂型

此次39家次的药品新版GMP认证现场检查共涉及26家无菌药品生产企业 (含1家血液制品企业、2家生物制品企业) , 其中有1家企业6次申请、1家企业3次申请、6家企业2次申请, 生产的剂型涵盖大容量注射剂、小容量注射剂 (含非最终灭菌和最终灭菌) 、冻干粉针剂、粉针剂、凝胶剂 (生物制品) 、滴眼剂 (生物制品) 、乳膏剂 (生物制品) 、栓剂 (生物制品) 等8个剂型。按生产线归类, 结果如表1所示。

1.2 检查结果

经国家总局食品药品审核查验中心审核, 39家次药品GMP认证现场检查均符合新版GMP要求。其中, 一次性通过检查的有35家次, 占检查总数的89.74%;整改后通过检查的有4家次;发放告诫信的有4家次。

2 缺陷项目构成情况

2.1 缺陷项数量情况

此次39家次的检查共发现缺陷569项 (含附录1、5中出现的缺陷项目) , 其中严重缺陷0项, 主要缺陷40项, 一般缺陷529项, 平均每次出现缺陷14.6项。

2.2 缺陷项分布情况

将此次检查中发现的缺陷项目进行归纳, 结果如表2所示。

2.3 主要缺陷项目情况

此次现场检查发现的40条主要缺陷主要涉及新版GMP中第14、18、27、42、71、92、138、139、140、170、174、183、197、198、240、248、250条以及附录1第10、12、47、51条, 具体情况如表3所示。

2.4 缺陷项目出现频次情况

此次现场检查发现的569条缺陷项中出现6次以上的缺陷项共有25项, 合计253项, 占总缺陷项目数的44.46%, 各缺陷项出现频次情况具体如表4所示。

3 存在问题

从缺陷项目的构成情况可以看出, 缺陷相对集中在质量管理及质量控制与质量保证、设备、文件管理、厂房与设施、生产管理、机构与人员6个部分, 占总缺陷项目的83.12%;从主要缺陷和缺陷项目出现的频次可以看出, 风险管理、人员培训、实验室管理、设备选型、验证方案和报告、批记录、自检、物料管理、偏差处理、无菌操作等缺陷频次较高。以上统计数据一定程度上反映了目前无菌药品生产企业实施新版GMP过程中普遍存在的一些问题。

3.1 质量风险管理尚处于起步阶段

新版GMP提出了质量风险管理的理念, 尽管大部分企业已经引入了风险管理, 但不少企业还处于起步阶段, 缺少对于新版GMP要求的“质量源于设计, 过程控制质量”理念的细节方面的应答, 不善于在过程中发现潜在的风险, 也不重视与产品质量有关的各要素的趋势, 且不按控制要求做回顾, 所以表现出的缺陷是风险管理的相关工作还没有得到有效实施。另外, 企业制定的质量风险管理的文件内容不全, 缺乏针对性, 不能在质量管理活动中对质量风险进行前瞻性评估、控制、沟通和回顾, 难以保证产品的质量。

3.2 不重视人才与培训

企业不重视人才与培训主要表现在:

(1) 一些企业对人才重视程度不够, 重认证、轻管理;重硬件、轻软件;重效益、轻人才, 导致人才流失严重。

(2) 不重视培训工作, 企业人员素质得不到提高, 每年培训计划相同, 缺乏针对性或计划不落实;新法律、新法规得不到及时培训;不能进行工艺改进、设备更新的有效培训;新员工及员工岗位调整后不进行培训;岗位专业知识不能进行深入培训;无菌操作人员微生物知识培训效果不佳。

(3) 没有认识到在药品生产中“人、机、料、法、环”最关键的生产要素是人, 只有保证足够的训练有素的人员, 才能使质量管理体系得到顺利运行。

3.3 物料管理存在不足

产品质量基于物料质量, 形成于药品生产的全过程, 可以说, 物料质量是产品质量的先决条件和基础。但目前不少企业的物料管理还存在诸多不足:没有根据物料对药品质量影响的风险程度, 确定物料的安全等级;有些企业对供应商的审计只有简单的资质审查, 根本没有质量保证体系的现场考核;有些物料供应商未纳入管理;物料不按规定条件贮存, 仓储面积小, 物料贮存不悬挂货位卡, 账、物、卡不符;物料发放流向不清晰, 缺乏追溯性。

3.4 确认与验证缺乏有效性

按新版GMP规定, 应通过验证确立控制生产过程的运行标准, 且对已验证的状态进行监控, 控制整个工艺过程, 确保产品质量。但是, 检查中发现多数企业没有进行有效验证, 不按规定的项目和验证周期开展验证工作, 为了验证而验证, 流于形式, 对生产管理缺乏指导意义, 验证的结果不能证明设备操作的可靠性和工艺规程的合理性。非最终灭菌的无菌产品培养基模拟试验未模拟生产中可能出现的人为干预, 最终灭菌产品的灭菌柜未严格按照要求进行热分布、热穿透和生物指示剂挑战试验。

3.5 生产过程的偏差分析不深入

生产过程中的偏差分析不深入表现在:

(1) 对生产过程中出现的偏离工艺参数、超出物料平衡限度、生产设备出现故障、生产过程出现异常情况、环境条件发生变化等偏差未及时报告和记录;

(2) 不按程序处理偏差问题, 质量部门未参与分析调查解决偏差问题, 调查缺乏逻辑性和系统性, 未进行必要的延伸, 各产品和系统之间的关联未引起重视;

(3) 在进行偏差调查时, 不恰当地引入新的问题或其他潜在偏差;未确定纠正预防措施 (CAPA) 的有效性, 没有系统跟踪、评价CAPA的完成情况及效果, “培训”作为整改及预防措施过于频繁, 针对性不强且效果未经评价。

3.6 自检工作流于形式

自检不认真, 不能真正查到问题;自检记录不完整, 对查到的问题记录不具体;自检后存在的问题整改不到位。

4 对策与建议

4.1 强化企业质量风险管理意识[2]

药品在生产过程中存在的各种风险因素均会增加药品质量风险事件发生的几率, 这不仅会增加企业的生产成本, 影响企业经济效益, 而且患者一旦使用不合格药品, 其产生的风险损失将无法想象。因此, 企业应强化药品生产质量风险管理, 清晰地认识到药品生产风险, 并运用各种风险分析工具对其进行科学地分析, 确定药品生产风险的发生几率及药品生产风险导致的风险损失大小, 在此基础上制定药品生产风险管理预案, 并采取相应的有效措施防止药品生产风险事件的发生, 或在药品生产风险事件发生后将损失降低到最低程度, 不断提高企业的GMP实施水平。

4.2 完善质量管理体系[3,4]

质量管理体系的建设要从文件上下手, 涉及风险管理、变更控制、偏差管理、CAPA、年度产品质量回顾等整个质量管理体系的文件接口严密, 尤其是管理偏差、变更、验证等主要的质量管理体系要素, 必须充分考虑到本公司的实际情况, 不能生搬硬套。

质量管理体系建设及有效运行的关键是理念及意识的转变, 理念的灌输及知识的培训是人们观念及意识转变的催化剂, 仅仅以最终产品的检验结果合格与否作为产品上市放行的依据的观念已经过时。企业应该强调药品质量是设计出来的, 好的产品从设计阶段就应该控制风险, 进而在后期生产、储运、上市销售的各个环节均要加以控制, 确保无风险或风险可以控制或接受, 方可最终上市。

4.3 强化全员意识[5]

企业发展以人为本, 只有一流的人才, 才有一流的企业, 稳定的、高素质的员工队伍是实施药品GMP的基础, 是企业生存和发展的关键。新版GMP强调的是整个质量管理体系, 更注重理念的认识、转变, 而不是机械地执行条款。只有从最基层的员工到高管层全体人员均真正地理解了新版GMP的精髓, 基于系统及风险的理念去处理问题, 才能真正执行好GMP, 更好地保证产品质量。

4.4 维护验证状态[6]

验证状态的维护对于设备、工艺或系统始终保持处于“验证的”和“受控的”状态是非常关键的, 保持持续的验证状态是能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品的必备条件。

参考文献

[1]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范 (2010年修订) [S]

[2]徐侃敏.浅析药品生产中的风险管理[J].海峡药学, 2012, 24 (12)

[3]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.质量管理体系[S]

[4]胡士高, 窦颖辉, 罗京京, 等.安徽省新修订药品GMP认证检查缺陷项目分析[J].安徽医药, 2013, 17 (9)

[5]董旭, 周海洋, 齐麟.符合新版GMP要求的质量管理体系建设[J].中国卫生产业, 2013 (13)

3.新版gmp认证缺陷案例 篇三

二0一二年十一月一日

********************限 公 司

目 录

1.gmp认证检查缺陷整改报告......................................3 2.附件1........................................................8 3.附件2.......................................................10 4.附件3.......................................................15 5.附件4.......................................................17 6.附件5.......................................................22 7.附件6.......................................................25 8.附件7.......................................................36 9.附件8.......................................................41 10.附件9......................................................49 10.附件10.....................................................57 11.附件11.....................................................60 gmp认证检查缺陷整改报告 *****认证管理中心：

我公司于2012年10月23日至10月25日接受了gmp认证检查组对我公司片剂***************的现场检查。检查中未发现严重缺陷，存在主要缺陷1项、一般缺项9项。对检查中提出的问题和缺陷，公司领导十分重视，及时召开整改工作会议，研究布置了整改工作，并要求各部门严格按照gmp的要求认真整改落实。现将整改情况报告如下：

1、公司现有储存区空间不足，部分仓储场所未纳入体系管理。第五十七条（主要缺陷）原因分析：由于今年对仓储面积规划不够周全以及近期化工物料到货较集中、数量大，个别化工物料暂存于科研所用库房，因是暂存所以疏忽了个别货位的码放，出现了不整齐的情况。但该库房有符合要求的通风照明及有相应的温湿度监测设施，并有温湿度监测记录，货位卡及物料台账等。

纠正与预防措施：

（1）将科研所用物料移至药研所库房进行管理，其他生产物料纳入gmp体系管理，按gmp要求进行了码放。（2）根据公司现有仓储面积情况，计划2013年新建库房面积800平米以满足储存要求。

2、通过查询文件和询问，质量风险评估、控制管理规程（smp-08-质保-017 版本1）未制定主动性开展风险管理以及对出现的质量事件风险评估应涉及的人员、采取措施是否有次生风险等规定。第十三条(一般缺陷)原因分析：由于风险管理为新版gmp新增内容，相关人员认识程度、知识水平有限，并且文件执行时间较短，缺少相关使用过程的经验积累，导致该版本文件内容不完善。纠正与预防措施：对《质量风险评估、控制管理规程》（文件编号：smp-08-质保-017）进行了修订，增加了“主动性开展风险管理以及对出现的质量事件风险评估应涉及的人员、采取措施是否有次生风险等内容”。

3、未以文件形式明确个别岗位（如储运副总裁、销售副总裁）的职责。第十八条（一般缺陷）原因分析：上版gmp文件有《副总裁（财务、储运）岗位职责》（编号：smp-人字 [2009]-01501）、《副总裁（营销）岗位职责》（编号：smp-人字[2009]-01401），但没有按新版gmp文件管理规定对这两个副总裁职责更新，所以检查时没有查到相关的文件。纠正与预防措施：按要求对《副总裁（财务、储运）岗位职责》、《副总裁（营销）岗位职责》进行更新，更新后文件编号为（编号：smp-01-人员-109 版本：1）、（编号：smp-01-人员-110 版本：1）。

4、个别人员培训的针对性不足，如保洁员肖玉春（负责洁净服清洗等）2012年培训未涉及微生物有关知识。第二十七条（一般缺陷）

原因分析：固体制剂车间保洁员2011年参加了《卫生微生物学》知识的培训，但2012年9月28日进行统一培训时因故未能按时参加，后未及时进行补培训。

纠正与预防措施：按要求对保洁员肖玉春进行卫生和微生物知识的培训并进行了考核。

5、公司对厂区所处的环境缺少有效监测、对抗肿瘤药车间回风直排处理系统缺少评估。第三十九条（一般缺陷）

原因分析：（1）由于我公司厂区所处位置的特殊性，东侧为废品收购站聚集区（主要从事的工作是废品回收），南侧为木材加工厂，西侧是立时达制药有限公司，这三家企业建厂时间均在我公司建厂之后；根据目前厂区所处环境的现状，大气环境有可能受到污染，且污染源来自东侧的可能性较大，但是我公司生产车间均采用净化空调系统，其本身已具备空气净化的处理功能。

（2）抗肿瘤药的直排系统组成及风险分析：a、系统组成描述：抗肿瘤药的功能间排风方式均采用直排形式，整套系统分别由产尘间（称量室、粉碎室、整粒总混室、压片室）、车间南侧其它功能间（含制粒干燥室）、车间北侧其它功能间（含内包装室）三组独立的排风净化处理单元组成。b、排风净化处理系统的组成及参数：该三组排风净化处理系统是由初、中效两级过滤装置组成，其中初效滤材采用板式结构，材质选用玻璃纤维、无纺布（可冲洗）等，过滤精度达到g4等级；中效滤材采用袋式结构，材质采用复合无纺布、玻璃纤维及合成纤维等材料组成，过滤精度达到f7等级，初阻力120pa。

（3）内部环境交叉污染的分析：a、排风系统采用三套装置，产尘房间及南北侧功能间的直排系统均为独立单元，有效避免了交叉污染的风险。b、该车间只生产两个品种，且不同时生产，是独立阶段性生产方式，两个品种的活性成份均不过筛和粉碎，有效降低了交叉污染的风险。

（4）外部环境污染的分析：a、定期清洁并更换空气净化处理装置的滤材，在《空调净化系统管理规程》规定滤材的清洁周期为每月清洁或更换品种时清洁，更换周期一年。b、抗肿瘤药的排风粉尘含量前期在动态（生产）情况下已做过检测（2012年9月26日），其监测数值为（产尘间排风系统）0.22mg/m3、（车间南侧其它功能间排风系统）0.32 mg/m3、（车间北侧其它功能间排风系统）0.22 mg/m3，三组数值均低于北京市地方标准《大气污染物综合排放标准》——db11/501-2007的1.0 mg/m3的排放标准，对环境不会造成污染。

纠正与预防措施：（1）已联系专业的监测部门对厂区周边环境的大气，分时段进行监测，内容包括在生产区位置设置4处监测点，分两个时段监测包括粉尘、氮氧化物、二氧化硫、非甲烷总烃四项内容，目前监测工作已经展开；（以后每年企业将定期安排此项监测内容）（2）监测抗肿瘤药回风直排处理系统的静态（非生产状态）时的粉尘含量，定量分析空调处理系统的可靠性。

6、未按照文件要求制定生产设备的预防维修计划。第八十条（一般缺陷）

原因分析：依据公司内部的管理规程《设备管理规程》，动力部门负责制定检修计划，此计划目前每年都在实施，检修计划中涵盖部分设备的预防性维修计划，但未对所有生产设备明确的做出预防性维修计划

纠正与预防措施：动力设备车间已制定了公司主要设备的预防性维修计划，2013年1月之前完成所有生产设备的预防性维修计划。

7、公司缺少对自备水源供水系统的监测维护；未按照公司文件实施原水微生物污染的警戒限度和纠偏限度。第一百条、第一百零一条（一般缺陷）原因分析：（1）我公司自备水源设备的监测维护工作在管理文件中有所体现，但未明确具体的监测内容及维护周期。（2）由于公司每均对自备水源实施第三方检测，且检测项目符合中华人民共和国卫生部《生活饮用水水质卫生规范》和《生活饮用水集中式供水单位卫生规范》，因此未对原水微生物污染的警戒限度和纠偏限度做出明确的规定。纠正与预防措施：修订《生活饮用水系统管理规程》（smp-03-设备-017 版本3）中维护项中的相关内容，建立《生活饮用水系统巡检记录》。（srp-03-设备-064）。（2）针对原水微生物污染的警戒限度和纠偏限度问题，已制定《生活饮用水微生物警戒限度与纠偏限度验证方案》（编号：stp-05-验证-090 版本：2），我们将在一年的周期内监测水质的微生物情况，并根据验证结果做出趋势分析，最终确定警戒限度和纠偏限度。

8、物料和产品的检验管理规程（smp-08-质控-001 版本1）取样管理方面未涉及需要再次检验的管理以及检验过程中样品储存条件。第二百二十二条（一般缺陷）

原因分析：在制定该文件时没有意识到再次检验的管理以及检验过程中样品储存条件的要求；实施过程中样品再次检验仅重复了正常检验的步骤，又因检验样品储存时间短，且未遇到特殊的储存环境要求的样品，故仅都在一般条件下遮光密封储存，所以疏忽了这方面的管理。

纠正与预防措施：根据gmp检查结果，进行整改，修订了《物料和产品的检验管理规程》（编号：smp-08-质控-001）增加检品贮存条件的规定，增加检验结果超标、超趋势、异常数据需再次检验时的规定，并增加《实验室调查再次检验样品领用记录》。

9、物料碳酸钙出现了两次检验不合格（含量测定项）情形，未依据文件及时开展质量调查和供应商审计评估。第二百六十四条（一般缺陷）

原因分析：（1）机械的理解新版gmp条款，原《物料供应商管理规程》规定：物料如出现质量问题或厂家生产工艺条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，再次进货使用前需进行现场审计。没有在符合法规情况下结合公司实际情况制定操作性强的“物料供应商管理规程”。（2）另外由于两批碳酸钙是同时到货检验，均出现不合格现象，质量控制部进行了oos调查，确定属于产品缺陷。与供应商沟通一起查找问题，耽搁了一段时间，故未按文件规定及时完成质量调查报告和供应商审计评估。

纠正与预防措施：完成两批不合格碳酸钙的质量调查和供应商风险评估报；同时对 《物料供应商管理规程》（编号：smp-08-质保-001）进行修订，使该文件在合法合规的前提下，更有利于操作。具体修订内容：

（1）需现场审计的供应商修订为“a类及b类中辅料的生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响产品质量的关键因素发生重大改变时，进行针对性的现场审计。”

（2）供应商回顾分析中增加“对于a类及b类中辅料出现质量问题时，需通过风险评估确定对产品的质量有无影响而决定是否需要增加针对性的现场审计。”

10、供应商质量档案尚未纳入产品稳定性考察报告、定期回顾分析报告。第二百六十五条（一般缺陷）

原因分析: 在按照新版gmp起草《物料供应商管理规程》之前，与供应商探讨过产品稳定性考察和定期质量回顾分析工作，大部分供应商表示未开展此项工作，故在《物料供应商管理规程》文件起草时，未将产品稳定性考察报告、定期质量回顾分析报告纳入档案要求

纠正与预防措施：修订《物料供应商管理规程》（编号：smp-08-质保-001），使文件完善，具体修订内容

4.新版gmp认证缺陷案例 篇四

2014-10-24 为进一步完善药品GMP认证管理，提高药品生产企业实施GMP的水平，指导企业采取有效措施对药品GMP认证现场检查中存在问题的整改，规范企业整改报告的撰写，根据《新疆维吾尔自治区〈药品生产质量管理规范认证管理办法〉实施细则》，特制订本指导原则。

1． 整改报告的基本要求

1.1 企业应在现场结束后40个工作日内，将整改报告上报自治区食品药品审评查验中心，同时抄报当地局。

1.2 整改报告应由正文和附件两部分组成。正文部分至少应包括：缺陷的描述、产生缺陷的原因分析、相关的风险分析评估、采取的整改措施及完成情况。附件部分应是对正文部分进一步解释说明的证明性材料。

1.3 整改报告应内容完整、表达清楚，文字通顺、用语准确，充分如实反映企业的整改情况，并加盖企业公章。

2． 整改报告撰写的具体技术要求 2.1正文部分 2.1.1缺陷的描述

2.1.1.1企业需改正的缺陷不仅仅是检查报告中缺陷条款的内容，还应包括现场检查报告其他部分涉及的缺陷内容，如综合评定、需要说明的问题中涉及的缺陷等。

2.1.1.2 应对检查报告中涉及的每项缺陷进行详细的文字表达，包括发生的时间、地点、具体情节及相关人员等。

2.1.2原因分析

2.1.2.1 应对涉及的缺陷逐条进行原因分析。原因分析不应停留在引发缺陷的表面现象，应找到缺陷发生的根本原因。

2.1.2.2 对发生的缺陷至少应从以下方面进行分析： 2.1.2.2.1 涉及软件的，应分析是否制订了相应的文件；相应的文件的内容是否完善、合理；相应的文件是否已经过了培训；员工是否按照相应的文件进行了操作；质量管理部门是否进行了有效的监督。

2.1.2.2.2涉及硬件的，应主要从设计选型、施工安装、日常维护等因素进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。

2.1.2.2.3 涉及人员的，应分析是否配备了足够的人员；相关人员的能力是否胜任岗位的需要；相关人员是否受到了应有培训；培训的内容是否已被掌握。

2.1.3风险评估

结合原因分析的结果，对涉及的缺陷逐条进行全面的风险评估，确定该缺陷是由于系统原因造成还是偶然发生的个例。

2.1.3.1 评估至少应包括以下内容： 2.1.3.1.1 该缺陷带来的直接后果； 2.1.3.1.2 该缺陷可能发生频率的高低；

2.1.3.1.3 该缺陷涉及的范围，是否涉及本次检查范围外的产品； 2.1.3.1.4 该缺陷是否对产品质量产生直接的不良影响； 2.1.3.1.5 该缺陷是否对产品质量存在潜在的风险； 2.1.3.1.6 风险的高低程度。2.1.3.2 风险评估结果的应用

认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品产生质量风险的，企业应明确是否需要采取进一步的风险防范措施，包括拒绝放行、停止销售、召回、销毁等。

2.1.4采取的整改措施

采取的整改措施应包括纠正措施和预防措施。2.1.4.1 纠正措施 企业应根据原因分析及风险评估的结果，针对缺陷产生的根本原因，在企业内部进行全面排查，举一反三，分析关联性环节是否存在同样问题，如考虑相邻批次、其他车间相同工序等，提出对缺陷采取的修正行动或拟采取的修正行动。

2.1.4.2 预防措施

对有可能再次发生的缺陷应提出明确的预防措施，以防止此类缺陷的再次发生。2.1.5采取的整改措施应明确相关的责任部门和责任人，并明确完成时间。2.2 附件部分

2.2.1企业应在附件提供所采取的风险防范措施和整改措施的证明性材料，材料至少应包括以下内容：

2.2.1.1 风险评估认为存在的缺陷对已经生产或上市的产品有质量风险的，采取拒绝放行、停止销售、召回、销毁等措施的，应提供产品的名称、规格、批次、数量、销售情况、流向及对产品的处理情况。

2.2.1.2 涉及关键岗位人员调整的，应提供相应的文件及相关人员的资质证明复印件。

2.2.1.3 涉及人员培训的，应提供相应的培训计划或培训记录，包括培训内容、时间、参加人员、考核方式、考核结果等。

2.2.1.4涉及文件系统的，应提供新起草或修订的文件文本，修订的文件应提供新老文件的对照，并标注修订的内容。新起草或修订的文件应有对相关人员进行培训的证明性材料。

2.2.1.5 涉及厂房设施设备变更的，应在文字说明的同时，附变更后图纸或照片等证明性材料。

2.2.1.6 涉及关键设施设备、供应商、工艺、检验方法等重要变更的，应提供相关的研究验证资料。

2.2.1.7 涉及计量校验的还应提供相应的计量校验合格证书。

5.新版gmp认证缺陷案例 篇五

2015年, 辽宁省药品认证中心共对30家药品生产企业实施了药品GMP飞行检查, 包括医用氧生产企业9家、中药饮片生产企业8家、非无菌制剂生产企业5家、生化药品生产企业4家、无菌制剂生产企业3家、原料药生产企业1家。其中, 9家企业为存在监督抽验不合格产品的生产企业。现场检查中以选取的重点品种为主线, 重点关注企业是否存在违反《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》及其他法律法规的行为;是否按照批准的处方和工艺进行生产;生产使用物料是否存在以次充好、以假充真、偷工减料、随意替代投料等违法行为;企业对监督抽验不合格批次是否采取了相应的处理措施;对医用氧生产企业的跟踪检查中首次采用上下游联动检查模式, 将液态氧的跟踪检查数据作为气态氧的跟踪检查输入等。

1 医用氧生产中存在的缺陷

现场检查中共发现缺陷75项。其中, 设备、文件管理、质量控制与质量保证方面的缺陷所占比例较大。

1.1设备

1.1.1 未设置专用医用氧容器

缺陷表现:医用氧与工业氧共用容器, 存在医用液氧与工业液氧共用储罐、槽车的情况;医用液氧储罐、车与非医用液氧槽车连接灌装液氧;工业液氧储罐有一条管线通过低温液氧泵与从医用液氧贮罐到汽化器的管线相连等。

分析:医用液氧生产企业一般会结合自身空分设备的情况, 生产医用液氧的同时也生产工业液氧, 企业应按新修订药品GMP附录的要求, 设置专用的医用氧容器 (槽车、储罐、气瓶等) , 且明显标识与其他气体容器加以区分, 从而避免混淆、差错、污染及交叉污染的风险。

1.1.2 未按规定进行检定或维护

缺陷表现:医用液氧储罐未定期检定;部分钢瓶未按规定检定日期进行检定;未对钢瓶进行日常维护, 未能提供维护相关记录等。

分析:设备校准 (检定) 和日常维护是设备正常使用的基础和前提, 用于生产和检验用的设备、仪器均应定期进行确认和校准, 并定期进行维护, 维护或维修应做好记录, 任何维护和维修工作不得影响医用氧的质量。

1.2文件管理

缺陷表现:医用氧 (液态) 生产监控用计算机管理系统未建立标准操作规程;医用氧 (液态、气态) 工艺规程中缺少批量的规定;企业批生产记录中的医用氧充装记录、批生产指令体现“液氧用量”单位为升, 实际充装过程的液氧用量单位为立方米, 造成数据偏差等。

分析:完善、良好的文件体系是质量管理体系的基本要素, 是实现过程管理的重要手段。企业应建立内容正确、完整且可操作的工艺规程及记录等文件, 并严格按照工艺规程组织生产;医用氧生产企业应根据产品及生产工艺特点, 建立工艺规程和批充装记录, 记录完整的生产过程, 以便于追溯每批产品的历史情况。

1.3质量控制与质量保证

缺陷描述:液氧生产企业未对下游销售单位的医用氧槽车进行审计;气氧生产企业未对液氧供应商定期进行审计;液氧供应商提供的产品质量合格证体现相关指标为工业氧指标 (实际该企业后附检验报告各项目为中国药典标准) , 企业未采取督促措施要求供应商进行更正等。

分析:企业应建立供应商资质评估和批准管理规程, 并定期开展供应商审计, 确保液态氧来源符合要求。对于下游企业自提液态氧的情况, 液氧生产企业应对下游企业的槽车进行审计和备案记录, 避免非医用氧槽车与医用氧储罐连接造成的污染风险。

2 中药饮片生产中存在的缺陷

现场检查共发现缺陷40项。其中, 设备、质量控制与质量保证方面的缺陷所占比例较大。另有两家中药饮片生产企业质量管理体系关键要素缺失, 体系不能运行。

2.1质量管理体系不能运行

缺陷表现:某企业现场检查时, 仅企业负责人兼质量负责人、销售员两人在岗, 其余相关人员自2013年停产后均不在岗;车间中无拣选台、粉碎机、风选机;企业化验室内高效液相色谱仪缺少工作站, 无法开展高效液相项目检测工作;实验室内仅有十万分之一天平 (手动) 、紫外可见分光光度计、干燥箱、箱式电阻炉、快速水分测定仪等检验用设备, 且未提供检验仪器设备的检定证书及校准记录, 不满足常规品种检验要求。

企业现场检查时发现生产负责人空缺;生产车间部分功能间发生变化, 未对新增设备进行设备验证;质量控制实验室内所有检验仪器、设备未经法定部门检定校准;新增部分生产设备使用范围超出目前净制、切制许可生产范围。

分析:企业关键人员不在岗, 生产、质量控制涉及的主要设施设备及仪器未处于校准状态或仪器、设备缺失, 不具备在药品GMP状态下生产的软硬件条件, 质量管理体系要素不足, 不能维持体系运行。

2.2设备

缺陷表现:天平精度不符合含量测定用对照品称量要求;2015年实验室搬迁后, 大型仪器设备未进行检定, 缺少《HPLC标准操作规程》;直接口服中药饮片生产区的JJ200型电子天平所贴的校准合格证已过有效期、未放置于防震台上;用于淋洗中药材的洗药池未纳入设备管理;主要生产设备电动手摇切片机放参槽有锈迹等。

分析:与制剂生产企业相比, 大部分中药饮片企业生产规模较小, 条件相对落后, 设施设备尤其是检验设备管理相对薄弱。企业应建立完善的设备管理规程, 通过清洁、维护、校准、确认等方式使设施设备符合预定用途, 满足生产及检验要求, 并尽可能降低生产过程中污染、交叉污染混淆和差错的风险。

2.3质量控制与质量保证

缺陷表现:胖大海药材及其中药饮片 (净制) 检验项目中缺少黄曲霉毒素检查项、石斛药材检验项目中缺少含量测定项、当归药材检验项目中缺少含量测定项;红参片成品检验报告引用原药材检验报告中的二氧化硫检验结果, 未对此开展相应的评估;2014年、2015年生产的成品未留样;人参药材、天麻药材供应商的2015年现场质量审计记录没有针对性等。

分析:对于中药饮片生产企业, 保持原药材来源稳定是保证最终产品质量的前提条件, 企业应严格执行质量标准, 按要求对药材进行入厂检验、成品出厂审核放行、定期开展供应商审计。中药材和中药饮片应按法定标准进行检验, 若中药材的检验结果用于中药饮片的质量评价, 应经过评估, 并制定与中药饮片质量标准相适应的中药材质量标准, 引用的检验结果应在中药饮片检验报告中注明。

3 其他类型药品生产中存在的缺陷

现场检查共发现缺陷项目140项。其中, 厂房与设施、质量控制与质量保证方面的缺陷所占比例较大。

3.1厂房与设施

缺陷表现:注射液车间灌装区 (B+A级) 与灭菌检漏区 (D级) 之间无有效的微粒与微生物控制措施, 仅采用缓冲来处理;企业眼膏剂/眼用凝胶剂灌装区新增直接接触药品包装材料 (复合铝管) A级, 企业未对A级区进行生产全过程动态监测, 未对变更后B级、A级区空调系统进行变更验证等。

分析:无菌产品关键生产区域微粒及微生物水平是无菌产品无菌保证性、不溶性微粒及可见异物符合性的基础。因此, 企业所采用的环境保护方式必须将产品微生物及微粒的污染风险降至最低, 并且应通过可靠的验证数据来证明这些保护方式的有效性。

3.2质量控制与质量保证

3.2.1 稳定性考察

缺陷表现:待包装某蛋白酶稳定性考察缺少效价测定数据;企业未对某素片中间产品储存期限和条件进行稳定性考察;企业批量变更后进行了变更验证, 但未对上述变更后产品进行稳定性考察。

分析:稳定性考察的目的是为了发现药品与生产相关的稳定性问题, 并确定药品及其中间产品能够在规定的贮存条件下, 符合质量标准的各项要求。稳定性考察项目应结合药品或中间产品的关键质量参数来确定, 应包涵其物理、化学、微生物或生物学方面的检验项目。重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应增加稳定性考察的频次。

3.2.2 偏差处理

缺陷表现:在某注射用制剂产品工艺验证报告中, 灌装间B级区悬浮粒子 (≤0.5 μm) 监测数据超标, 未及时启动偏差调查;对不合格产品偏差的原因分析不够全面:如维生素E、C颗粒出现检验不合格的情况, 偏差调查中未考虑原辅料、包装材料、供应商变更、生产工艺、储存条件等方面对产品的影响等等。

分析:能否有效处理偏差是评估一个企业的质量保证能力的重要指标, 也是评估质量管理体系是否具有持续改进能力的重要指标。企业应对偏差产生的原因及时开展系统性调查, 分析产生偏差的真实原因, 并针对偏差原因制定纠正预防措施, 避免同类偏差反复出现。

3.2.3 供应商审计

缺陷表现:企业与生化原材料企业签订的质量保证协议中缺少运输条件要求;企业委托生化原材料供应商在原材料产地取样, 但现场审计内容中缺少取样代表性方面的内容, 缺少对直接接触产品包装材料灭菌条件的考察等。

分析:药品原辅料的质量直接影响了产品质量, 因此应对原辅料供应商进行审计, 并对主要物料供应商进行现场审计。应结合物料的关键质量属性来确定审计标准, 全面评估供应商的质量管理体系和质量保证能力。

4 结语