抗肿瘤

抗肿瘤（精选8篇）

1.抗肿瘤 篇一

抗肿瘤药物市场分析

1肿瘤发病率概述

1.1世界肿瘤发病情况

据世界卫生组织1997报道，1996年全球58亿人口中因癌症死亡的有630万人，约占总死亡人数的12%，其中近60%为肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第2大死因。从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人。世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比 1990年上升了22%，今后 20年还将上升大约50%。近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西方发达国家(以美、英、德、法、意等为代表)，较易发的癌症类型依次为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌和卵巢癌。

1.2我国癌症发病情况和癌症种类介绍

流行病学研究提示，我国不仅肿瘤死亡率呈明显上升趋势，而且兼有发展中国家和发达国家高发谱并存的特点。据国家卫生部信息中心的报道，近年来危害我国民众的主要癌症类型依次为胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、结直肠癌(含肛门肿瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宫颈癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。据我国卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127

2抗肿瘤药物概述

2.1世界抗肿瘤药物概述

目前抗肿瘤药物占世界药品市场总销售额的4.2%左右，畅销品种除紫杉醇(目前销售额为10亿美元左右)外，还有吉西他滨(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、多西他赛(docetaxel)和泰索帝(taxotere)。后3种抗肿瘤药物的世界销售额合计超过4亿美元，3年后有望超过10亿美元。这三种药物对发病率较高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌的治疗均有出色表现。

近年随着纳米分子医学和分子生物学技术的突飞猛进，肿瘤发生机制的阐述、抗肿瘤靶点的寻找、新型抗肿瘤药物的开发以及治疗手段的创新和综合运用都有了长足的进步。在2000～2005年期间，整个市场规模将增长近1倍，预计将上市134种治疗癌症的新药(包括创新产品以及药物的新配方或新适应证)。创新药物市场目前估计在15亿美元，年平均增长率为40.2%，到2005年总额将达到86亿美元。

2.2我国抗肿瘤药物开发概述

我国抗肿瘤药物的研究工作近年来发展很快，仅2001年国家自然科学基金抗肿瘤药物药理学的自由申请项目就达40项，已成为药理学中申请项目最多的分支学科。其研究内容主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探

讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，内容大多针对难治性实体瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

目前我国生产的抗肿瘤药物几乎全是仿制药品，从1993年我国开始对药品授予专利及对符合条件的药品给予行政保护后，我国仿制国外新药的确受到了极大的限制。一些国外近年来开发上市的新品种(如长春瑞滨、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等)因涉及到专利保护问题，只能依赖进口以满足临床急需。因此，目前我国抗肿瘤药物发展的基本思路是在加强新药创新工作的基础上，抢仿一些临床疗效肯定且应用面相对较广，并已失去专利保护的抗肿瘤新药。

我国抗肿瘤药物的研究生产始于20世纪50年代末，现在能生产抗肿瘤药物的企业已发展到近百家，其中主要原料药生产厂20 多家，制剂和中药生产厂60多家。WHO公布的49个常用抗肿瘤药物中，大多数国内都能生产，占总数的86%以上，常规抗肿瘤药物产销量基本可满足国内市场需求。目前我国年生产抗肿瘤药物约50吨左右，主要分布在上海、江苏、浙江和山东等地。中国抗肿瘤药物产量随着品种与用量的增多而上升，1993年原料药产量为33.44吨，1996年为40.512吨，1999年为44.288吨，2001年产量48.554吨，2002年为56.66吨，2003年完成50.73吨(为2002年同期的89.54%，缺报贵州省及云南省与河南省部分地区数据)。

3全国样本医院用药分析

根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计，2002年抗肿瘤药物的购药金额为10.5亿元。当年全国综合医院肿瘤科总床位数为168.38万张，其中样本医院为12.9万张，占7.66%。若按每床用药金额测算，约为8144元/床/年，以此推测2002年全国医院用药市场中抗肿瘤药物总额为137亿元。

中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计数据显示(表2)：1999～2003年5年间抗肿瘤和免疫调节剂药物使用金额与上年同比增长率分别为17.73%、22.55%、6.59%、14.64%和25.93%，基本呈V字形变化趋势。2003年抗肿瘤和免疫调节剂药物的购药金额204897.5万元，与2002年同期相比增长较大(统计城市从14个扩大为16个，新增加成都与重庆2个地区的样本医院)，但是占购入药品总金额百分比却从2002年的14.64%下降到12.95%。

各大类抗肿瘤药物在用药金额比例上比较分散，其中用于肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和食管癌的产品占2/3以上。

在对我国城市样本医院的调查中，用药金额前100名的品种中有13个品种是抗肿瘤药物和免疫刺激剂(在前50名中有6个)，占医院全部购入药品金额的5.81%。这充分说明抗肿瘤药物和免疫刺激剂已有了不小的市场份额.在抗肿瘤药物中，销售金额位于前10名的药品分别是紫杉醇、奥沙利铂、表柔比星、异长春花碱、吉西他滨、吡柔比星、多西他赛以及羟基喜树碱、卡培他滨和甘露聚糖肽。目前合资企业和进口产品所占份额分别为40%和20%左右。

4抗肿瘤药物的研制与开发热点

据报道，国外目前除已上市的单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等生物工程产品(含抗癌疫苗)外，正在开发研制中的抗肿瘤药物有以下8大类：(1)抗代谢药如二氢叶酸还原酶抑制剂、多位点抗叶酸代谢药等；(2)作用于细胞骨架的抗肿瘤药物如紫杉醇(可抑制微管蛋白的合成)和作用于微丝合成的新型抗癌药(主要来自海洋生物体内，可利用生物工程技术来生产)；(3)法尼基转移酶抑制剂；(4)拓扑异构酶抑制剂如喜树碱及依托泊苷、柔红霉素等；(5)还原型谷胱甘肽调节剂；(6)肿瘤细胞表面受体阻断剂；(7)核苷转运抑制剂如来自绿茶的“茶多酚”；(8)基质金属蛋白酶抑制剂。在上述8大类抗肿瘤新药中很多为天然药物或来自天然原料的半合成产品。

目前美国对癌症的看法正在发生重大的转变，越来越多的医生和医学研究人员正在寻找可预防或延缓癌症发生的药物。据《华尔街日报》报道，过去30年来，美国医学界一直将抗癌的重点放在治疗方面，制药企业与联邦政府花费巨资研究开发治疗肿瘤的药物。虽然今后这方面的努力还将持续，但癌症药物的发展趋势将转为预防重于治疗。目前，正在进行的用于癌症预防的化合物和药品临床研究超过50个。

4.1正在研制中的天然(中草)抗肿瘤药物

在我国，中草药及其活性成分的抗肿瘤药物研究已是国家重点基础研究发展规划项目之一。

我国20世纪90年代上市的抗肿瘤药物中除米托蒽醌、羟基脲和顺铂等少数几种抗肿瘤药物为化学合成药外，已上市(或仍在研制阶段)的一系列抗肿瘤药物(含人体免疫调节剂)均为从天然草药中提取的成分。目前的抗癌中药大体有4个方面的作用：(1)抑杀肿瘤细胞；

(2)调整机体免疫等抗癌潜能，以改善患者生命质量，延长生命期；(3)提高放化疗效果的增敏作用；(4)降低放化疗毒副反应的减毒作用。

除康莱特(薏苡仁提取物)、榄香烯(莪术油提取物)、三尖杉酯碱等热销品种外，目前已上市和正在研制中的一系列中药抗肿瘤药物(或免疫调节剂)中，还有多糖类中药制剂如猪苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人参多糖、银耳多糖、云芝多糖、地黄多糖、枸杞多糖、猕猴桃多糖、黄芪多糖、当归多糖、绞股蓝多糖、竹荪多糖、刺五加多糖和牛膝多糖等等。多糖类抗肿瘤药物大多为调节人体免疫功能以利于消灭体内肿瘤细胞(组织)的新型药物。它们不仅不良反应较小，而且具有扶正固本的功能，符合中医的用药原则。

其它正在开发(或研制)中的天然抗肿瘤药物有：表鬼臼毒素、蝎毒、姜黄、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦参碱、墓头回(可抗结直肠癌)、瑞香、败酱草与乌骨藤提取物等。

结合现代科学方法来解释中药治疗肿瘤的作用机制可以发现，中药治疗肿瘤的机制几乎可以涵盖所有目前西药开发的热点，如：拓扑异构酶抑制剂(喜树碱类化合物、红根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制剂(紫杉醇及其衍生物)、抗突变作用(人参、绞股蓝、黄芪、白术、仙茅、枸杞子、天冬等)、细胞毒作用(莪术挥发油制剂，冬凌草甲素、乙素、大黄、人参、茯苓等)、免疫增强作用(地黄多糖、茯苓多糖、牛膝多糖、丹参、莪术、臼术、灵芝多糖等)、抑制肿瘤细胞增殖并诱导其分化(淫羊藿甙、丹参酮、大蒜素、人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分等)，诱导肿瘤细胞凋亡(榄香烯、柴胡苷、茶多酚类物质等)。

4.2生物工程重组抗肿瘤药物

据国外医药信息刊物最新报道，已上市的用于肿瘤治疗的生物工程重组产品(含抗肿瘤疫苗)包括单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等。生物工程重组抗肿瘤药物由于作用机制清楚、疗效好、不良反应小等特点，已成为抗肿瘤药物的研发热点。

中国药学会对典型城市样本医院的调查表明，在免疫刺激剂类抗肿瘤药物中，基因工程药物占有很重要的地位。重组人粒细胞集落刺激因子的年销售额达到7000万元左右，排在该大类用药前10名。而干扰素的年销售额也在6000万元左右，也属医院用药的“重磅炸弹”级产品。而人白细胞干扰素在上市的第一年(2000年)销售额就超过500万，预示着这个产品有很好的市场潜力。

5抗肿瘤药物发展思考

癌症的发生是一个慢性过程，从正常到不典型增生，再到癌变，一系列的基因和细胞因子在很多环节上有调控作用，针对这些环节开发预防药物，也是抗肿瘤药物的一个研究方向。人类经过几十年来的不懈努力，对恶性肿瘤的药物治疗已有了巨大的进步。现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。紫杉醇等药物的研究成功，表明继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂等有着良好的研究开发前景，将使恶性肿瘤的治疗从治标走向治本。预计，在临床上抗肿瘤药物的使用金额将随之增加，其所占用药总金额的市场份额也会有所增大。

2.抗肿瘤 篇二

1 血管生成对肿瘤的影响

1.1 血管生成与肿瘤生长和转移的关系

20世纪70年代初, Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的形成”[1], 并得到大量实验结果的证实[2]。肿瘤的生长分为两个明显的阶段:无血管期 (avascular stage) 和血管期 (vascular stage) , 在无血管期实体肿瘤的生长直径不会超过2 mm, 并且没有转移能力, 一旦进入血管期, 毛细血管的生成就使肿瘤获得足够的血供和营养, 而且由于新生血管的基底膜不完整, 血管通透性高, 肿瘤细胞极易穿透血管壁而发生转移。如果抑制肿瘤血管生成, 则可以切断肿瘤的供养, 抑制肿瘤的生长, 促进肿瘤细胞的凋亡, 同时也可减少肿瘤通过血道转移的几率。

1.2 血管生成的调节因素

血管生成受到许多正负调节因子的严密调控, 当促血管生成因子和抑制因子的作用失去平衡, 前者超过后者时, 便触发了新生血管的形成。

血管生成的正性调节因子包括:血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 、碱性成纤维细胞生长因子 (b FGFs) 、血小板衍生生长因子 (PDGF) 、血管生成素 (angiopoietin, Ang) 、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、转化生长因子β (TGF-β) 、表皮生长因子 (EGF) 、纤溶酶原激活因子 (PA) 、IL-1、IL-8, 另外还包括一些小分子的脂类、核苷酸及维生素, 如前列腺素 (PG) 、丁酰甘油、腺苷、透明质酸代谢产物等。

血管生成的负性调节因子包括:α干扰素 (IFN-α) 、内皮细胞抑制素 (endostatin) 、血管抑制素 (angiostatin) 、血小板因子4、碱性成纤维细胞生长因子可溶性受体等。

2 药物抑制肿瘤血管生成的机制

肿瘤血管生成抑制剂 (tumor angiogenesis inhibitor, TAI) 是一类通过破坏或抑制血管生成, 进而阻止肿瘤生长和转移的药物。其作用机制可分为: (1) 作用于血管内皮细胞, 影响其增殖、凋亡; (2) 调节内皮细胞生长的微环境, 抑制肿瘤血管生成; (3) 综合作用。

2.1 作用于内皮细胞, 影响其增殖、凋亡、迁移等

2.1.1 直接作用于内皮细胞

一些药物可以通过直接作用于内皮细胞而发挥抑制肿瘤血管生成的作用。例如内源性血管生成抑制因子angiostatin及其结构类似物, 其能与血管内皮细胞表面ATP合酶的αβ亚单位特异地结合, 从而抑制ATP代谢、抑制血管内皮细胞增生和迁移[3]。O- (氯乙酰-氨甲酰基) 烟曲霉素 (简称TNP-470) , 是一种合成的低毒的烟曲霉素衍生物, 其被认为是目前最有前途的血管生成抑制剂, 具有强烈的抗内皮细胞增殖作用。有研究发现TNP-470能活化内皮细胞p53蛋白, 导致其G1细胞周期依赖激酶抑制剂P21的积聚, 使内皮细胞的分裂停滞在G1期[4]。Abe等[5]报道TNP-470可抑制细胞周期素依赖性激酶cdc2、cdk2的激活及RB蛋白磷酸化, 从而抑制内皮细胞的增殖。

2.1.2 通过血管生成调节因子, 间接作用于内皮细胞

一些抗肿瘤血管生成的药物是直接针对生长因子或生长因子受体的。此类药物可以选择性地抑制一种或几种促血管生成因子的作用, 如新合成的受体酪氨酸激酶的抑制物SU5416, 它可以阻断VEGFR-2, 抑制依赖VEGF刺激的血管内皮细胞增殖, 而对肿瘤细胞本身无直接作用[6];Laird等[7]研究发现, SU6668可通过抑制VEGFR-2、PDGFR和FGFR的酪氨酸蛋白激酶活性, 阻断VEGF、b FGF和PDGF受体, 从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长、转移;贝伐单抗 (Avastin, Bevacizumab) 是首个经FDA批准的抗血管生成药物, 已被许可用来治疗晚期大肠癌, 它是VEGF的单克隆抗体, 可以与VEGF的所有异构体发生高亲和力结合, 阻断VEGF和内皮细胞上的VEGF受体结合, 从而发挥抗血管生成作用[8]。

抗血管生成基因治疗的策略是干预肿瘤血管生成调控因子及其作用环节, 包括:从基因水平抑制促血管生成因子的表达、促进抑制因子的表达、阻断血管内皮细胞受体信号传导通路等。有研究证实:裸鼠皮下注射转染了src反义表达载体的大肠癌细胞后, VEGF表达下降, 所形成的肿瘤组织中血管显著减少[9];Marchand等[10]用反义核酸技术, 用低聚核苷酸链构建反义Flk-1和Flt-1导入肿瘤血管内皮细胞, 直接作用于Flt-1和Flk-1的m RNA, 从而阻断了VEGF介导的血管生成;张妞等[11]研究发现外源性p14ARF基因能下调内源性VEGF的表达, 有着抗肿瘤血管生成的重要意义。

2.2 调节内皮细胞生长的微环境

2.2.1 降解细胞外基质

肿瘤细胞在生长过程中可产生多种蛋白酶降解细胞外基质 (extracellular matrix, ECM) , 从而有利于血管内皮细胞向肿瘤组织迁移, 这其中最重要的是基质金属蛋白酶家族 (matrix metalloproteinases, MMPs) , 该家族属于锌肽酶超家族, 其催化区有两个Zn2+结合区, 几乎可以降解全部细胞外基质。近年来有学者提出MMPs的功能不仅是降解细胞外基质, 使肿瘤细胞穿过基底膜, 它们还可能参与活化细胞外基质中不易扩散的或被基质隐埋的生长因子, 如b FGF、VEGF、IGF等, 参与肿瘤血管生成的调节。

组织金属蛋白酶抑制剂 (tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs) 是一组特异性抑制MMPs活性的低分子量蛋白质, 在体内分布广泛, 是体内天然的MMPs抑制剂。目前发现TIMPs有四种:TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4.TIMPs与活化的MMPs以1∶1的比例结合成MMP-TIMP复合体, 从而阻断MMPs与底物结合, 抑制MMPs的活性。正常情况下, MMPs与TIMPs在体内保持着相对的平衡状态, 它们的平衡决定着细胞外基质的降解, 从而在肿瘤细胞的侵袭与转移中发挥重要的意义。

目前多数血管生成抑制剂不是直接作用于内皮细胞, 而是通过调节肿瘤生长的微环境, 间接抑制血管生成。这类药物包括BB-2516 (Marimastat) 、BB94、bay-129566、普马司他 (AG-3340) 等。Marimastat是选择性的MMPs抑制剂, 对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9的抑制作用较强, 能与这些蛋白酶活性部位的锌结合, 抑制酶活性, 从而抑制血管生成[12]。BB94 (batimastat) 是最早合成并应用于临床试验的MMPI, 是一种异羟肟酸衍生物, 通过结合MMP中活性部位的锌原子来抑制其蛋白水解活性[13]。

2.2.2 抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号

整合素是细胞以αβ异二聚体形式表达的一个跨膜糖蛋白家族, 其主要功能是通过与相应配体结合介导细胞与基底膜、细胞与细胞的黏附, 其中内皮细胞表面的整合素αvβ3可与细胞外基质结合, 促进内皮细胞的迁移和肿瘤血管的生成, 是抗血管生成治疗的新靶点。近年来对黑色素瘤、神经胶质瘤的研究, 发现MMP激活复合体中包含αvβ3[14,15], 因此整合素αvβ3不仅有黏附转移受体的作用, 而且有降解ECM的MMP激活的作用。

抗整合素αvβ3的单抗Vitaxin能通过抑制肿瘤血管生成而抑制肿瘤生长, 促使肿瘤迅速消退[16];Belvisi L等[17]研究发现ST1646能与αvβ3和αvβ5结合, 从而阻止其与相应配体结合, 抑制血管生成;从竹叶青属的蛇毒液中分离到的含71个氨基酸的多肽Triflavin, 可以抑制B16-F10肿瘤细胞与纤粘连蛋白、玻基粘连蛋白和Ⅰ型胶原黏附的能力, 对血管内皮细胞的黏附和迁移有明显的抑制作用[18]。

2.3 综合作用

大多数药物并非以一种机制发挥抑制肿瘤血管生成的作用, 例如:传统非甾体类抗炎药 (NSAIDs) , 该类药物是临床上常用的合成抗炎镇痛药, 广泛用于各种炎性关节病及疼痛的治疗, 近年来也应用于某些肿瘤的防治及研究。其作为环氧合酶 (cyclooxygenase, COX) 抑制剂抑制肿瘤血管形成可能作用于以下环节: (1) 抑制促血管生成因子VEGF的释放。Fierro等[19]指出NSAIDs可以通过下调VEGF的表达抑制肿瘤新生血管生成。 (2) NSAIDs可通过抑制COX-2, 从而减少PGE2的产生, 下调内皮细胞血栓素A2 (TXA2) 的表达, 从而降低内皮细胞渗透性, 阻止内皮细胞迁移和管腔形成[20]。 (3) 抑制金属蛋白酶阻止基底膜蛋白质的降解。Callejas NA等[21]发现NSAIDs可以诱导产生降解细胞外基质的MMP.

有一些传统抗肿瘤药物过去认为其作用机制是针对肿瘤细胞, 目前发现其也具有抗肿瘤血管生成的作用, 例如:三氧化二砷 (As2O3) , 研究发现其可以通过抑制MMP, 促进TIMP的表达, 调节MMP/TIMP的比率, 进而调节内皮细胞生长的微环境[22]。Roboz等[23]证实As2O3还可以降低内皮细胞Bcl-2/Bax的比率, 从而诱导血管内皮细胞凋亡。As2O3作用于小鼠S180肉瘤后, NO降低, 从而抑制肿瘤细胞VEGF的表达, 抑制肿瘤血管生成[24]。段红等[25]研究发现As2O3作用于ECA109细胞后可导致TGF-β1基因表达下调, 产生抑制新生血管形成, 抑制食管癌生长、侵袭、转移的作用。

3 小结与展望

抗血管生成治疗是肿瘤治疗的理论上的突破, 为临床治疗提供了一条可选择的途径, 具有许多优点: (1) 血液循环中的治疗药物能直接作用于肿瘤血管内皮细胞。 (2) 被激活的内皮细胞表达一些相对特异的标记物如VEGF受体等, 为药物治疗提供了较为明确的靶点。 (3) 肿瘤细胞的生物学特性差异较大, 而肿瘤血管内皮细胞仍属正常细胞, 其基因型稳定, 不易产生耐药性, 而且不同类型实体瘤的生存和生长均需要血液供应, 其血管结构也大致相同。

3.巧用名方抗肿瘤 篇三

陆某，女，73岁，2005年被确诊为患了乳腺癌，行左乳根治术、化疗等治疗。2009年10月起出现咳嗽、胸闷、气促现象，就诊后经检查发现“双肺有散在小结节、双侧胸腔大量积液”，确诊为乳腺癌并双肺转移。患者因年龄偏大，病情属中晚期，无法再次接受手术及化疗，故转而寻求中医治疗。

初诊

患者咳嗽、痰多、痰清色白，伴神疲乏力、面色白、呼吸困难、肢体浮肿、腹胀便溏、舌淡苔白。辨证为肺脾气虚、痰湿壅盛，治疗原则：益气健脾、化痰祛湿。

方药

六君子汤合五苓散加减方：黄芪40克，淮山药50克，党参、灵芝、薏苡仁、葶苈子各30克，白术、白扁豆、泽泻、猪苓各20克，桂枝、桑白皮各15克，茯苓12克，陈皮、法半夏、砂仁、鱼腥草各10克，甘草6克，水煎分两次服。

复诊

患者咳嗽缓解，痰液减少，神疲乏力、气促感均明显改善，食欲、大小便正常。复查胸腔B超显示“胸水明显减少”，证明原方有效，故“效不更方”。然邪去正虚，故略减攻下药的剂量，增加补益、解毒、散结之药——改泽泻、葶苈子为15克，加水红花子、喜树果、蛇莓、白花蛇舌草各30克。

三诊

守方加减治疗60余日，患者咳嗽、气喘等诸症明显改善，食欲增加，精神佳。影像学检查显示胸水消失，双肺大部分结节都有缩小，部分结节消失。

反馈信息

患者目前健康状况稳定，一口气上三楼不气喘，生活完全自理。坚持定期复查发现，肺内结节未有增多、增大趋势。

（湖南省衡阳市中医医院肿瘤科 副主任医师 刘思源 邮编：421000）

专家档案

刘思源 副主任医师，毕业于湖南中医药大学医疗系，一直从事中西结合肿瘤内科临床工作，现为衡阳市中医医院肿瘤科主任，中国医师协会中西结合医师分会肿瘤病学专家委员会委员，湖南省中医学会肿瘤专业委员会委员，湖南省中医学会中西结合肿瘤专业委员会委员。从事临床工作20余年，擅长中西结合治疗各种良、恶性肿瘤。

4.抗肿瘤 篇四

抗肿瘤药物临床应用基本原则

正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。

根据卫生部《抗肿瘤药物临床应用指导原则》（征求意见稿）精神，鉴于抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，特制定以下基本原则，请各临床科室认真组织学习，严格遵照执行。

一、权衡利弊，最大获益

力求患者从抗肿瘤治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。

二、目的明确，治疗有序

抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。

三、医患沟通，知情同意

用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。

四、治疗适度，规范合理

抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据各专科公认的临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。

五、熟知病情，因人而异

应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。

特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有严重基础

疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。

六、谨慎处理不良反应

必须参见说明书谨慎选择、合理应用抗肿瘤药物，充分认识并及时发现可能出现的毒副作用，施治前应有相应的救治预案，毒副反应一旦发生，应及时处理。

七、临床试验，积极鼓励

药物临床试验是在已有常规治疗的基础上，探索、拓展患者治疗获益的新途径，以求进一步改善肿瘤患者的生活质量和预后，鼓励符合条件的患者积极参加。进行细胞毒药物临床试验必须有国家药品监督管理局的药物临床试验批件，并严格按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）进行。严禁因药物临床试验延误患者的有效治疗。

八、联合化疗选择药物的原则：（抗肿瘤药物联合治疗的选择原则）

1、联合使用药物中的每一药物应该在单独应用时疗效确切。

2、所用药物应具有不完全相同的药理作用和毒性。

3、数药同用时应不致减效或拮抗，并力求协同或增效。

九、抗肿瘤药物治疗应遵循以下原则：

1、必须以病理组织学诊断作为肿瘤化疗的基础，不能用抗肿瘤药做诊断性治疗和预防用药。

2、严格控制使用抗肿瘤药物的适应证，争取最佳疗效，改善患者的生存状况。

3、严格掌握药物联用的指征，降低毒副作用。

4、制定个体化的给药方案，注意剂量、疗程和合理给药方法、时间。

5、密切观察药物的副作用，及时调整给药方案。

6、大剂量化疗和特殊化疗时应进行血药浓度监测，并根据监测结果调整剂量和给药时间，以防意外发生。

7、加强药物经济学的应用，尽量降低患者的药物使用支出，减轻患者经济负担。

徐州民政医院医院

抗肿瘤药物临床应用管理制度

鉴于抗肿瘤药物的特性，各医疗机构应结合本机构实际用药情况，在抗肿瘤药物的储存、保管、调配、配置、传送、使用和处置等各个环节建立健全相应的管理制度，包括安全用药制度，安全管理措施，工作流程等，以保证抗肿瘤药物安全有效地管理和使用，同时做好相关人员的防护和环境保护工作。医疗机构药事管理与药物治疗学委员会应对本机构抗肿瘤药物的管理和使用制定安全监管办法并具体实施，同时应加强抗肿瘤药物不良反应的上报工作，防范抗肿瘤药物不良事件的发生。

一、分级管理

根据抗肿瘤药物特点、药品价格等因素，将抗肿瘤药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。

1.特殊管理药物

指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害；价格相对较高；储存条件特殊；可能发生严重不良反应的抗肿瘤药物。特殊管理药物应设专柜加锁，专人保管、明显标识、每日清点，做到账物相符；保存条件应严格按照药品说明书要求执行。

2.一般管理药物

未纳入特殊管理和非临床试验用药物，属于一般管理范围。一般管理药物应设专柜，明显标识，做到账物相符。

3.临床试验用药物

依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。

二、采购、验收入库、贮存管理

1、抗肿瘤药物的采购、验收入库、贮存、发放各环节必须严格按高危药品管理要求进行管理，入库验收和发放时有核对记录。

2、抗肿瘤药物贮存应划定专门区域，拆除外包装的药品必须存放在密闭容器内密封保存。

3、严禁在现场吃、喝食物或嚼口香糖、化妆、吸烟及存放食品；

三、配置管理

1、静脉用抗肿瘤药物的配置应依据卫生部《静脉用药集中调配质量管理规范》制定完善的静脉用抗肿瘤药物配置的防护措施和操作规程。

2、抗肿瘤药物静脉用药全部实行集中调配与供应，所有抗肿瘤药物静脉注射剂只能由静脉药物调配中心集中配置后供临床科室使用，各科室不得自行配置，其他药房不得贮存和调配抗肿瘤药（门诊局部用药除外）。

3、相关药学专业技术人员需经过抗肿瘤药物专业知识、操作技能、配置流程及安全防护等培训，经考核合格后方可从事抗肿瘤药物的集中配置工作。

4、所有细胞毒药物的配置必须在生物安全柜内完成，操作人员有相应防护措施。

5、抗肿瘤药物配置成品的保存条件，如放置时间、储存温度、是否需要避光等应符合药品说明书要求，以保证药效。

6、配置成品应由专人送到用药病区，并由护师以上护理人员经核对后接收，交接有签字记录。

四、使用管理

1、调配抗肿瘤药物须凭医师开具的处方或医嘱单，经药师审核后予以调配；调配后的抗肿瘤药物需经过药师复核，确认无误方可发放或配置。

2、给患者使用抗肿瘤药物前必须核对患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。特殊管理的抗肿瘤药物使用时必须由护师复核。

3、抗肿瘤药物输注应由专科护士进行，用药过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。

4、渗漏处理：医护人员应掌握抗肿瘤药物的相关不良反应及药液渗漏发生时的应急预案和处置办法。一旦出现给药部位药液漏出，需及时采取相应的对症处理，以减轻对患者造成的局部损害。有较大刺激性的药物应采取深静脉给药方式。

4.安全用药：在选择和使用抗肿瘤药物时，应注意与其他药物之间的配伍禁忌及相互作用。密切关注药物不良反应，一旦发生应立即对症处理并及时上报有关部门。

5、超说明书用药与超量用药

临床需超说明书、超量使用抗肿瘤药物时由主管医师和科室提出书面申请，并提供临床试验依据或循证医学/药学证据，经医院药事管理与药物治疗学委员会专家组审核批准。

五、废弃物管理

1、抗肿瘤药物废弃物必须与其它物品分开放置，并密闭存放在有特殊标记的特制的防渗漏的污物袋中，统一交医疗垃圾运送组收集、集中焚烧处理。

2、处理抗肿瘤药物废弃物的人员必须采取相应防护措施，以防造成伤害。

3、制定安全移除污染废弃物品程序，所有与细胞毒药物有关的注射器、Ⅳ袋、手套、工作服需弃去时，分类置于颜色专用的“CD废物”袋中，并贴上醒目的警告性标签予以区别，该废物袋再置入专用箱密封集中处置；

六、人员资质管理

1、应用抗肿瘤药物的临床医师须具有主治医师及以上专业技术职务任职资格和相应专业资质，并经过相应的专科培训且考核合格。特殊管理抗肿瘤药物中可能造成比较严重不良反应的药物，需由有经验的主治医师开具处方，使用时须具有相应的应急措施和相应的抢救设备，必要时须医师在场。医务科、药学部组织每两年一次对从事肿瘤药物治疗的临床医师进行再培训和再授权。

2、应用抗肿瘤药物的护理人员须具有护士及以上专业技术职务任职资格和相应专业资质，三年以上工作经验，并经过相应的专科培训且考核合格。医院每半年定期抽查护士对肿瘤药物治疗处方与医嘱的执行能力，对存在缺陷与问题有记录和整改意见。

3、调配抗肿瘤药物的药师须具有药士以上专业技术职务任职资格并经过相应的专科培训且考核合格，二年以上工作经验，调配后的抗肿瘤药物需经过药师复核无误后方可发出。医务科、药学部组织每两年一次对从事肿瘤药物调配的调剂药师进行再培训和再授权。

七、安全管理

1、对接触细胞毒药物的工作人员提供每年度一次常规健康检查（包括肝、肾功能、血常规及血小板等指标），并做好记录，建立健康档案，以监测其健康状况。

2、孕期或哺乳期妇女应避免从事细胞毒药物调配工作；

3、指派专人保管细胞毒药物，建立危害性药品区域，未经许可，不得入内。

4、调配细胞毒药品应在规定区域完成，严禁在现场吃、喝食物或嚼口香糖、化妆、吸烟及存放食品；

5、加强专业人员的职业安全教育，提高自我防护意识。

八、监督检查

1、医院质量管理小组和科室质量管理组应加强抗肿瘤药物临床应用的管理，各科室根据医院《抗肿瘤药物临床应用指导原则》和《抗肿瘤药物临床应用管理制度》，制定本科室相应的实施细则，并将抗肿瘤药物安全与合理使用纳入医疗质量和综合目标管理考核体系。

2、严格执行《药物用量动态监测和超常预警的管理办法》，医务科、药学部组织每年对各科室抗肿瘤药物的使用管理工作开展监督检查，对存在问题进行全院通报，通知各科室进行整改，对整改意见的成效进行评价，并纳入医院的质量管理和科主任综合目标考核。

附件：细胞毒药物的危害及污染途径

一、细胞毒药物的危害

细胞毒药物（cytotoxic drugs，CD）系指在生物学方面具有危害性影响的药品。据美国医院药师协会（ASHP）对细胞毒药物的划定，主要特征如下：（1）生殖系统毒性；（2）致癌性；（3）致畸胎或损伤生育；（4）低剂量（对实验动物或治疗病人）时致系列器官的毒性表现。美国癌症协会对从事肿瘤化疗的人员作过统计，发现长期暴露于细胞毒药物产生的不良反应有以下几个方面：（1）发生接触性皮炎和湿疹；（2）寻麻疹和变态反应；（3）恶心呕吐、头晕及肝损害；（4）月经紊乱，自动流产或异位妊娠；（5）子女出现畸形；（6）患肿瘤。

二、已知的细胞毒药物的污染途径

细胞毒药物对工作人员的污染主要通过被动吸入药物的粉尘或雾化物或通过皮肤、口鼻、被污染的食物或在污染区吸烟等。

1、发生在药房及调配间的污染

化疗药物在调配过程中产生药物泄漏、粉尘或雾化：（1）从药瓶中抽出针头时；（2）使用注射器或滤器转运药品时；（3）敲开安瓿时；（4）从装满药物的注射器中排出空气时；（5）分包裸片药品时；（6）药瓶破碎、倾倒、溢溅时；（7）被细胞毒药物污染的手套、工作服、使用过的注射器、药瓶处置不当等。

2、发生在病人治疗时的污染

（1）当对患者进行化疗时，装有细胞毒药物的注射器连接处如发生渗漏，直接污染皮肤并产生雾化。（2）病人化疗后，其呕吐物、排泄物在48小时内均含有化疗药物的较高浓度或危害性代谢产物。

徐州民政医院医院

抗肿瘤药物分级管理目录

一般管理抗肿瘤药物： 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 阿那曲唑片

斑蝥酸钠维生素B6注射液 斑蝥酸钠注射液、氟他胺

枸橼酸他莫昔芬片 金葡素注射液 苦参碱注射液 来曲唑片 榄香烯注射液 美司钠注射液

帕米磷酸二钠葡萄糖注射液 比卡鲁胺片

特殊管理抗肿瘤药物 1 苯丁酸氮芥片 2 达卡巴嗪 洛莫司汀胶囊 4 5 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

帕米膦酸二钠注射液 亚叶酸钙针

伊班磷酸钠注射液 依西美坦片

重组人5型腺病毒注射液 重组人血管内皮抑制素注射液 注射用氨磷汀

注射用磷酸氟达拉滨 注射用门冬酰胺酶

注射用重组改构人肿瘤坏死因子 注射用左亚叶酸钙 左旋门冬酰胺酶 唑来膦酸注射液 7 8 9 10 11 多柔比星脂质体 多西他赛注射液 放线菌素 氟达拉滨针

氟尿嘧啶植入剂 氟尿嘧啶注射液 复方环磷酰胺片 酒石酸长春瑞滨软胶囊 14 酒石酸长春瑞滨注射液 15 卡培他滨片 利妥昔单抗注射液 18 硫酸长春地辛 19 硫酸长春新碱 20 六甲密胺胶囊 21 平阳霉素 23 羟基脲片 羟基喜树碱注射液 25 锶(89SR)二氯化锶 27 替吉奥胶囊 28 替加氟注射液 29 替莫唑胺胶囊 30 替尼泊苷注射液 31 西妥昔单抗注射液 32 盐酸阿糖胞苷 33 盐酸吡柔比星 34 盐酸表柔比星 35 盐酸博来霉素

注射用丝裂霉素

盐酸柔红霉素

注射用多柔比星

盐酸多柔比星脂质体注射液 37 盐酸吉西他滨

盐酸米托蒽醌注射液 39 盐酸尼莫司汀 40

盐酸托泊替康

盐酸伊立替康注射液 43 依托泊苷

依托泊苷胶囊 45 异环磷酰胺

植入用缓释氟尿嘧啶散剂 47 重酒石酸长春瑞滨注射液，注射用重酒石酸长春瑞滨 48 注射盐酸托泊替康 49

注射用氟脲苷

注射用环磷酰胺 52 注射用甲氨蝶呤 53 注射用雷替曲塞

顺铂注射液，注射用顺铂 卡铂注射液 54

奥沙利铂 奥沙利铂甘露醇 注射用洛铂

注射用奈达铂

注射用培美曲塞二钠 57 注射用三氧化二砷 58 59

5.抗肿瘤 篇五

阿霉素、柔红霉素：急性粒细胞白血病淋巴细胞白血病，骨髓抑制，心脏毒性。

米托蒽醌：细胞周期非特异性药物，作用是阿的5倍，心脏毒性小。急性白血病复发。来源：考试大

二、抗肿瘤的植物药有效成分：喜树碱、长春新碱、紫杉醇

金属配合物抗肿瘤药物顺铂：dna复制停止，阻碍细胞的分裂，反式无作用，胃肠道反应多见。

性质：

1、亮黄色或橙黄色。

2、170 c转化为反式

3、水液不稳，光、空气不敏感。卡铂：对肾脏、消化道反应及耳毒性较低，需静注。 来源：考试大

其他抗肿瘤药物昂丹司琼：5-ht 受体拮抗剂 。辅助治疗，预防或治疗化疗药物和放疗药物引起的呕吐。他莫昔芬前药 ：环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫氟、盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤

6.抗肿瘤 篇六

1 与表皮生长因子受体家族相关的分子靶向药物 有25%～30%过度表达HER2)。目前拉帕替尼已被

批准与卡培他滨或来曲唑联合治疗HER2高表达的转移性乳腺癌患者[6]。

1.2 单克隆抗体 (monoclonal antibody, mAb) mAb一方面可以特异性地识别受体的胞外区, 与配体相互竞争, 从而阻断EGFR家族的激活及其下游信号蛋白的磷酸化; 另一方面还可引发受体的内吞降解, 减少受体密度, 从而减弱细胞生长信号的传导。此外, 表皮生长因子受体 (epidermal growth factor mAb与受体的结合还可以激发补体介导的细胞杀伤

receptor, EGFR) 家族属于受体酪氨酸激酶家族, 包括EGFR (HER1/ErbB-1)、ErbB-2 (HER2/neu)、ErbB-3 (HER-3) 和ErbB-4 (HER-4)。EGFR家族蛋白定位于细胞膜上, 由胞外配体结合区、跨膜疏水结构区和胞内酪氨酸激酶区三部分组成。当与配体 (主要为表皮生长因子和转化生长因子α) 结合后, 受体蛋白可以形成同型/异型二聚体, 发生自磷酸化, 激活下游包括Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt-mTOR等信号通路。这些信号通路的激活参与了细胞生长、分裂和分化等调控, 从而介导了细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程[2]。

近年对EGFR家族受体的研究主要集中于ErbB1和HER2, 根据药物作用靶点和性质的不同, 可将其分为酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体两类。 1.1 酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) TKI可以进入细胞内, 直接作用于EGFR家族受体的胞内区, 干扰ATP结合, 阻断激酶的自身磷酸化, 从而阻断异常的信号传导产生抑瘤效果。目前FDA批准上市的药物有吉非替尼 (gefitinib, Iressa?, 2003)、厄洛替尼 (erlotinib, Tarceva?, 2004)、拉帕替尼 (lapatinib, Tykerb?, 2007) 和阿法替尼 (afatinib, Gilotrif?, 2013)。

吉非替尼作用于EGFR (ErbB1), 2003年第一个被批准用于二线/三线治疗非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者[3]。研究发现, EGFR是否为突变型成为吉非替尼能否产生良好疗效的预测因子, 该临床指导意义同样适用于随后上市的厄洛替尼 (EGFR TKI) 和阿法替尼 (EGFR/HER2 TKI)。对于检测出EGFR突变体阳性的NSCLC患者, 厄洛替尼效果更优, 可以作为一线治疗药物用于临床[4]。与前两种药物相比, 阿法替尼与受体以不可逆方式结合, 不易从ATP结合位点被替换, 一定程度上克服了肺癌患者长期服用这类药物后所产生的获得性耐药[5]。

拉帕替尼作为EGFR/HER2双重激酶抑制剂, 主要用于治疗HER2阳性的乳腺癌 (原发性乳腺癌患者

效应 (complement dependent cytotoxicity, CDC) 和抗体依赖的细胞杀伤效应 (antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity, ADCC), 发挥间接抗肿瘤作 用。目前FDA已经批准上市的该类药物包括曲妥珠单抗 (trastuzumab, Herceptin?, 1998)、西妥昔单抗 (cetuximab, Erbitux?, 2004)、帕尼单抗 (panitumumab, Vecibix?, 2006)、帕妥珠单抗 (pertuzumab, Perjeta?, 2012) 和ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla?, 2013)。

西妥昔单抗特异性针对EGFR (ErbB1) 受体, 其药效与K-RAS基因是否突变密切相关。野生型的K-Ras受上游的EGFR信号调控, 但当其基因发生突变时, K-Ras蛋白处于持续活化状态, 不受上游信号影响。因此针对ErbB1的单克隆抗体在K-RAS突变时无法有效发挥抗肿瘤作用[7]。这种用药对象的筛选同样适用于2006年上市的帕尼单抗 (EGFR-mAb), 一种完全人源化的IgG2单克隆抗体[8]。与西妥昔单抗 (人鼠嵌合型单抗) 相比, 帕尼单抗具有更高的受体亲和性, 且半衰期更长, 免疫原性更低, 治疗前不需预处理。

曲妥珠单抗于1998年首次由Genentech公司 研发, 选择性作用于HER2, 与其他化疗药联合可以用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者[9]。此后Genentech公司又推出了靶向HER2的帕妥珠单抗和抗体?药物偶联物ado-trastuzumab emtansine。帕妥珠单抗作为第一个HER2二聚化抑制剂, 与曲妥珠单抗的作用靶点有所不同, 因此这两种单抗被批准可以用于联合治疗HER2阳性的转移性乳腺癌[10]。Ado- trastuzumab emtansine作为一种较新的药物形式, 由曲妥珠单抗和微管抑制剂药物DM1 (一种美登素的衍生物) 通过硫醚链接子 (MCC linker) 共价链接。通过与HER2受体的结合, ado-trastuzumab emtansine被内吞进细胞, 在溶酶体内降解后释放出DM1, 对细胞周期产生阻滞作用, 引发细胞凋亡。目前FDA批准ado-trastuzumab emtansine作为单药可用于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、转移

・ 1234 ・

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (10): 1232?1239

性乳腺癌[11]

。 2 与血管生成抑制相关的分子靶向药物

近年来, 靶向肿瘤新生血管的治疗逐渐得到了人们的关注, 通过抑制肿瘤血管生成, 阻断肿瘤的营养来源和迁移通道, 从而达到治疗目的。促进新生血管生成的活性物质有很多, 其中血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 起着非常重要的作用, 以VEGF和VEGFR为靶点成为最常见的抗血管生成分子靶向研究。

2.1 靶向VEGF的药物 VEGF家族结合3种类 型的酪氨酸激酶受体: VEGFR1 (flt1)、VEGFR2 (flt2或KDR) 和VEGFR3 (flt3)。其中VEGFR2是与血 管生成和血管渗透性相关的最重要受体, 且主要和VEGF-A结合发挥作用。目前已开发的针对VEGF药物有贝伐单抗 (bevacizumab, Avastin?, 2004) 和ziv- aflibercept (Zaltrap?, 2012)。贝伐单抗高亲和力结合所有VEGF亚型 (主要为VEGF-A), 抑制新生血管生成, 是首次批准上市的VEGF抑制剂, 同时也是最成功的血管抑制类药物。其适应证广泛, 可以与其他化疗药联合治疗转移性结直肠癌、NSCLC、转移性肾癌和胶质母细胞瘤等, 临床效果明显[12]。Ziv-aflibercept是一种重组的融合蛋白 (由VEGF和VEGFR结合的片段和IgG1的Fc段融合得到), 作为一个可溶性的受体, 可与VEGF-A、VEGF-B和PLGF结合发挥抑制作用。

2.2 靶向VEGFR的药物 针对VEGFR的药物大多为小分子的酪氨酸激酶抑制剂, 其机制与EGFR TKIs类似, 但特异性不强, 往往这些抑制剂同时结合许多其他受体家族 (如血小板衍生生长因子受体、干细胞因子受体等), 因此这类药物也被称为多靶点激酶抑制剂。目前已被批准的有索拉菲尼 (sorafenib, Nexavar?, 2005)、舒尼替尼 (sunitinib, Sutent?, 2006)、帕唑替尼 (pazopanib, Votrient?, 2009)、凡德他尼 (vandetanib, Caprelsa?, 2011)、cabozantinib (Cometriq?, 2012)、阿西替尼 (axitinib, Inlyta?, 2012)、瑞格非尼 (regorafenib, Stivarga?, 2012) 和乐伐替尼 (lenvatinib, Lenvima?, 2015)。由于这些药物所针对的不同靶点与肿瘤细胞的增殖、血管的生长及肿瘤基质微环境的维持密切相关, 因此多靶点激酶抑制剂既可以抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞的增殖, 临床批准用于多种恶性肿瘤, 如肾癌、甲状腺癌、胃肠道间质癌和结直肠癌等。关于抗体类的药物, 目前上市的只有刚批准的完全人源化的单抗ramucirumab (Cyramza?, 2014), 其特异性靶向VEGFR2, 阻断配体与受体的结

合, 从而达到信号转导抑制、血管形成受阻等目的。 3 与细胞膜特异性抗原相关的分子靶向药物

以特异性抗原分子为靶点的药物较多, 其中针对EGFR家族和VEGF家族的抗体药物已在前面有所涉及, 在此不再赘述。

CD20多表达于正常或癌化的B细胞, 在超过90%

B细胞非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphomas, NHL) 和多数B细胞慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 上均呈阳性表达, 同时 CD20 在正常造血干细胞、分化成熟的浆细胞及其他类型造血细胞系中无表达, 因此CD20成为B淋巴 细胞瘤治疗 一个很好的靶点[13]。这类药物包括利妥

昔单抗 (rituximab, Rituxan?, 1997)、替伊莫单抗 (90Y-ibritumomab tiuxetan, Zevalin?, 2002)、托西莫单 抗 (131I-tositumomab, Bexxar?, 2003)、ofatumumab

(Arzerra?, 2009) 和obinutuzumab (Gazyva?, 2013)。利妥昔单抗作为第一个被FDA认证的单抗类药物 (I型人/鼠嵌合单抗), 与ofatumumab (II型全人源化单抗) 和obinutuzumab (II型人源化单抗, 糖基化修饰) 均为单一的CD20单克隆抗体, 主要通过CDC 和ADCC作用诱发B细胞凋亡。经过人源化改造, ofatumumab较利妥昔单抗具有更低的免疫原性及耐受性, 但结合的亲和力也出现了一定程度的降低。随后obinutuzumab通过修饰Fc段增强了对受体FcγIIIa的亲和力, 对NHL的总体响应率及耐受性更强。替伊莫单抗与托西莫单抗是典型的mAb偶联物, 除上述促B细胞凋亡作用外, 该类型的药物还可将发射β粒子或α粒子的放射性核素引向药物靶点, 进一步杀伤肿瘤细胞。CD52同样高表达于B-CLL上, 因此也可以将CD52作为CLL治疗的分子靶点。基于此, 抗CD52的阿仑单抗 (alemtuzumab, Campath?) 于2001年获得FDA批准, 用于治疗难治复发性B-CLL[14]。

其他的特异性靶点还有CD33、CD30、CD3-CD19和GD2, 上市的药物分别为吉妥珠单抗 (gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg?, 2000)、brentuximab vedotin (Adcetris?, 2011)、blinatumomab (Blincyto?, 2014) 和dinutuximab (Unituxin?, 2015)。吉妥珠单抗是由单抗和细胞毒抗肿瘤抗生素calicheamicin偶联形成, 偶联的抗体特异性针对CD33抗原, 该抗原在80%以上的

7.靶向抗肿瘤药物研究进展 篇七

1.1 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

DNA拓扑异构酶Ⅰ (topoisomer-aseⅠ, TopoⅠ) 在DNA复制、转录、重组, 以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用, 它是生物体内广泛存在的一类必需酶。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性, 其TopoⅠ的水平及活性远远高于正常体细胞, 因此抑制TopoⅠ酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖, 进而杀死肿瘤细胞的作用。随着TopoⅠ特异性抑制剂喜树碱 (camp tothecin, CPT) 类似物在临床中的广泛应用, 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。目前正在进行研究的TopoⅠ抑制剂可分为CPT类化合物和非CPT类化合物。而且, 已经有3个CPT衍生物伊立替康、拓扑替康和羟基CPT分别在国内外上市, 在临床上分别用于结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等的治疗。同时, 还有30多个CPT衍生物正在进行临床前和临床研究。一些天然或半合成的TopⅠ和TopⅡ双重抑制剂的出现也为寻找新颖的化学治疗药物提供了新的方向, 如BN80927是高CPT类化合物中最具有特色的一个化合物, 它不仅能抑制TopⅠ, 对于TopⅡ也有较强的抑制活性, 在抑酶试验中, 它显示出了高于SN38 (7-乙基-10羟基-喜树碱) 的抑制TopⅠ和高于VP16 (足叶乙苷) 的抑制TopⅡ的活性, 而且在临床前异种移植PC3 (雄性素非依赖性前列腺癌细胞株) 和DU145 (雄性素非依赖性前列腺癌细胞株) 前列腺癌细胞株的小鼠体内试验中, 口服给药, 也显示了比拓扑替康和伊立替康更强的效果[1]。

1.2 端粒酶抑制剂

端粒酶是一种RNA聚合酶, 能以本身RNA为模板, 在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸Tr AGGG的重复序列, 以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短, 解决“末端复制问题”。许多研究已表明, 抑制端粒酶的活性将导致端粒长度的缩短, 肿瘤细胞进入静止状态, 最后产生细胞凋亡。端粒酶在85%~95%的恶性肿瘤中呈阳性, 而正常体细胞则呈阴性, 端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物, 在恶性肿瘤的基因治疗中有重要作用。已发现的端粒酶抑制剂有AZT (3'-叠氮-3'-脱氧胸苷) 、AZGTP (7-deaza-2'-deoxyguno sine5'-triphosphate) 及其衍生物、异噻唑啉衍生物TMPI、类黄连素、小的非核苷合成复合物BIBR, 由8个环状分子组成的天然产物Telomestatin (SOT-095) , Telomes-tatin结合末端着丝粒的悬突, 修复单链构象, 随着延缓细胞活性的降低, 悬突的大小也逐渐减少。Telomestain能抑制骨髓瘤细胞端粒酶活性, 减少端粒长度, 促进细胞死亡。

1.3 细胞凋亡诱导剂

细胞凋亡是一个多因素参与的生理过程, 肿瘤的发生与细胞凋亡受阻有关。根据细胞凋亡发生的过程, 凋亡途径分为内源性和外源性。内源性途径由Bcl-2蛋白家族控制, 外源性途径通过细胞表面死亡受体起作用。两条途径通过caspases效应分子发挥作用, caspases是蛋白水解酶, 可导致细胞死亡。Bcl-2反义核苷酸Oblimersen (Ge-nasense) 是可以抑制Bcl-2作用的药物, 正在转移性黑素瘤和慢性淋巴细胞白血病患者中进行Ⅲ期临床试验[2];目前由GENTA公司开发研制的反义Bcl-2 (G3139) 在黑素瘤、骨髓瘤和白血病的治疗中进入Ⅱ期临床试验阶段, 在多种实体瘤的治疗中已进入Ⅲ期临床研究阶段。

1.4 肿瘤新生血管生成抑制剂

和与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比, 靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性, 更低的毒性, 以及有利于克服肿瘤的耐药性, 而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。抗肿瘤新生血管药物的主要类型有:以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆抗体, 如贝伐单抗 (阿瓦斯丁) ;以血管内皮细胞生长因子受体为靶点的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂, 如索拉非尼、舒尼替尼;作用于血管内皮细胞靶点的血管生成抑制剂, 如重组人血管内皮抑制素 (恩度) 、沙利度胺 (反应停) 。此外, 对多种糖类物质的体内外药理研究表明, 它们也具有良好的抗血管生成活性, 并且基本无不良反应, 特别是硫酸化寡聚糖PI-88在临床试验中的良好表现。PI-88是通过半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸酯, 其通过对成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子以及乙酰肝素酶的作用, 抑制血管生成, 阻止肿瘤生长和转移。到目前为止, 它是惟一进入临床试验的类肝素酶抑制剂, 并且已经进行了多种Ⅱ期临床试验评价。从已结束的Ⅱ期临床试验数据来看, 对于手术切除后的肝癌患者, PI-88可以有效延长肝癌的复发时间, 更可降低肝癌的复发率。用于治疗晚期恶性肿瘤患者的血管生成, 正在进行Ⅲ期临床试验;在体内试验也证实, PI-88类似物有明显的抑制血管生成的作用, 有些新化合物显示出更强抑制作用。

1.5 单抗靶向药物

单抗靶向药物是近年竞相开发的品种, 它是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别, 从而把药物直接导向肿瘤细胞, 它提高了药物的疗效, 降低药物对循环系统及其他部位的毒性。根据其结构, 单抗靶向药物类可以分为:a.抗肿瘤单克隆抗体药物。这类药物能结合肿瘤细胞, 通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡, 如Rituximab (利妥西单抗) 、Trastuzumab (曲妥珠单抗) 、Alemtuzumab (阿仑单抗) 、Cetuximab (西妥昔单抗) 、Bevacizumab (贝伐单抗) 、Panitumumab (帕尼单抗) 。b.抗肿瘤单克隆抗体耦联物, 又称免疫耦联物, 它是由单抗与“弹头”药物两个部分构成, 如Gemtuzumab Ozogamicin (吉妥单抗) 、Ibritumomab tiuxetan (替伊莫单抗) 、Tositumomab (托西莫单抗) 。利妥西单抗是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体, 是世界上第一个单克隆抗体抗肿瘤药。单药治疗初治滤泡型非霍奇金淋巴瘤有效率达73%, Bcl-2阴转率高, 可显著延长患者的无病生存时间, 尤其是Bcl-2阴性患者。

2 关于靶向抗肿瘤药物研究现状的思考

目前, 抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。虽然新型抗肿瘤药物克服了传统抗肿瘤药物的许多缺点, 但仍存在不足。比如, 肿瘤新生血管生成抑制剂, 肿瘤发生时即启动血管形成程序, 抑制新生血管, 可阻止肿瘤增殖和扩散, 疗效高、不良反应少, 不易产生耐药性, 但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞, 在抑制和消除后肿瘤还可能复发, 潜在抑制正常血管内皮细胞增殖[3]。所以研发一些能克服这些不良反应的药物是很有必要的。

摘要：随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展, 靶向抗肿瘤药物的研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。靶向抗肿瘤药物有独特的靶向抗肿瘤作用, 在当前临床治疗中已发挥重要作用, 但仍不能完全根治恶性肿瘤。继续寻找更有效的抗肿瘤药物仍然是热点。近来, 研究者们已发现Telomestatin (SOT-095) 、elesclomol、PI-88及其类似物等化合物, 在抗肿瘤方面显示出良好的应用前景。对此, 结合大量研究结果介绍近年来靶向抗肿瘤药物的研究进展。

关键词：肿瘤,药物,靶向治疗

参考文献

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[2]黄艳.肿瘤治疗新策略:调节凋亡[J].中国处方药, 2008, 12 (8) :9.[2]黄艳.肿瘤治疗新策略:调节凋亡[J].中国处方药, 2008, 12 (8) :9.

8.番荔素抗肿瘤机制研究 篇八

关键词：番荔枝素；抗肿瘤作用；多药耐药性；细胞凋亡；细胞周期

中图分类号：R730.52文献标识码：A文章编号：1674-0432（2011）-04-0307-3

番荔素被认为是继紫杉醇之后的又一个有前途的天然来源的抗癌新药，由于有很强的抗肿瘤活性，因此被称为“明日抗癌之星”。它是从番荔枝科植物中分离出来的化合物，迄今为止已经发现这类化合物多达100余个，总称为番荔素(annonaceae acetogenin)。从化学角度分析是一类结构新颖的分子，来自一些长链脂肪酸。从生物活性角度分析，具有抗肿瘤活性、抗寄生活性、杀虫活性、抗疟活性和T细胞抑制活性等[1,2]。其中最受关注的就是作为抗癌药物的广泛前景。

1 概况

番荔枝科植物是热带区域的主要植物类群之一，在气温高热而潮湿的林子中生长。全世界有120个属约2000种，分布在热带和亚热带地区，我国共有24个属，约103种和6个变种[3]。番荔枝( A nnona squamosa Linn,又称Sweet Sop,Sugar Apple 或Custard Apple)，中文名香梨、佛头果、释迦果、番梨等，属番荔枝科，是一种半落叶性小乔木或灌木[4]。原产于美洲，目前在我国广东、广西、云南、海南和福建等省区都有栽培。从其药用价值评价发现，番荔枝果实供食用，树皮可制取纤维。另外，番荔枝全身皆具有多种药用价值。民间曾有记载，番荔枝根、树皮在治疗急性赤痢、精神抑郁症和脊髓骨病有较显著的疗效。另外番荔枝的种子、果实、叶片有防治病虫害的功效，对杀死天牛、粉介壳虫等害虫都有较好的杀虫作用；除此之外，可以强烈刺激动物眼球结膜，还可以做为堕胎药使用；取树皮中的纤维成分，用于增加肠内水分，促进蠕动，软化粪便或者促进排便等有较好的作用[5,6]。番荔素的主要来源有两种：天然提取和化学合成。目前，由于天然提取存在成本低、生产工艺简单、产量高等优点，因此被广泛用于实验或大规模生产中。化学合成从20世纪90年代才见有报道，大多数集中在番荔素单四氢呋喃型和邻双四氢呋喃型两种类型中，其中又以片段的合成和构筑骨架方法居多[7]。由于番荔素的结构复杂和空间结构独特，虽然已有众多科学家合成出来，但由于这种方法生产成本高，产量低，目前这种方法只能限于学术研究中。

2 抗肿瘤作用

番荔素化合物对体外培养的肿瘤细胞具有强大的细胞毒作用。据报道，番荔素化合物对人白血病[8，9]、人肝癌细胞[10-12]、人卵巢癌、人宫颈癌、人膀胱癌、人皮肤癌[13]、人乳腺癌[8,13,14]、人表皮细胞、鼠淋巴癌细胞[14]、人喉癌[8]、人前列腺癌、人结肠癌[15]、人胰腺癌[16]、人鼻咽癌、人肺癌等都有较好的细胞毒性。虽然对很多总肿瘤细胞都存在细胞毒作用，但其实此类化合物对不同的肿瘤细胞具有选择性，并不是“广泛细胞毒剂”[17]。比如bullacin B对人乳腺癌细胞MCF-7有较强毒性，IC50值仅为10-7μg•ml-1，是阿霉素的106倍。然后对人胰腺癌PACA-2细胞的IC50值为0.1μg•ml-1[17]。而annoglacins A 对人胰腺癌PACA-2 细胞作用却很强，其IC50值仅为10-7μg•ml-1，但对人乳腺癌MCF-7和人肺癌细胞A-549的IC50值仅为10-4μg•ml-1和IC50值仅为10-3μg•ml-1[18]。Bullatacin是番荔素类化合物成分中抗肿瘤活性最好的化合物之一，对人白血病作用突出，是紫杉醇的300多倍[19]，同时对人肝癌细胞株也有较好的抑制作用[8]。从Asimina.triloba的种子中分离出了新的化合物asimitrin和4-hydroxytrilobin对前列腺癌细胞PC-3和结肠癌细胞株HT-29细胞毒作用是阿霉素的100-10000倍[15]；而从其种子中分离得到的asitrilobins A和B对胰腺癌细胞株MIA PaCa-2显示了显著的敏感性，细胞毒作用是阿霉素的10-100倍[16]。番荔素化合物在抗肿瘤方面有很大前景，它有着较大的毒性和特异性两大特点。不但可以有针对性的杀死抗肿瘤细胞，同时较大的细胞毒作用可以有效的抑制细胞生长。由此备受众人关注。

3 抗耐药性研究

多药抗药性(multidrug resistance，MDR)是指肿瘤细胞接触一种来源于天然的抗肿瘤药物并产生抗药性时，同时对结构和作用机理不同的多种天然来源的抗肿瘤药物产生交叉抗药性。已证实MDR的主要原因是P-糖蛋白(permeability glycoprotein．P-gp)过度表达。实际上，P-gp是一种依赖于ATP的外排泵。而番荔素化合物的作用是阻断呼吸链的传递，使细胞内ATP迅速减少，因而产生MDR[20-22]。有研究显示，番荔素化合物类成分可以抑制人乳腺癌耐阿霉素MCF-7/ADR和人乳腺癌耐野生MCF-7/wt耐药株，都表现出剂量依赖关系，在一定范圍内，对MCF-7/ADR效果更显著，在1μg•ml-1浓度下抑制率达到100%。通过机制研究分析，番荔素具有多药耐药性肿瘤有效可能与其使多药耐药性肿瘤细胞内的ATP迅速降低，从而使P-gP功能降低有关[23]。从番荔枝科植物阿蒂莫耶中分离获得的番荔素单体8922，对MDR肿瘤细胞进行实验研究，结果表明，8922 对KBv200及KB细胞的IC50分别为4817和6416 nmol•l-1 (P>0.05)。8922对KB及KBv200细胞裸鼠移植瘤具有相似的剂量依赖性抑制作用，而毒性可以耐受。8922剂量依赖性地增加KBv200细胞的Fura22积累，显示8922体内外均抑制KB和KBv200细胞生长[24]。符立梧等[22]实验证明，番荔枝总内酯、Bullatacin和atemoyacin-A对敏感肿瘤细胞株和具有MDR的肿瘤细胞株同样具有较强的作用，IC50值比较差异无显著性(P>0.05)，表明MDR细胞株对番荔枝总内酯、Bullatacin和atemoyacin2A无多药耐药性。因此番荔素具有多药耐药性可以说是其有一个特点和优势，从目前研究的结果来看，番荔素类化合物对其多药耐药性的机理研究还不够深入，但其具有逆转肿瘤多药耐药性的作用和机制也为治疗肿瘤多药耐药性带来了一个很好的前景。

4 抗肿瘤作用机理研究

番荔素的作用靶点为肿瘤细胞的线粒体[9]。线粒体是细胞产生能量的主要场所，番荔枝素强烈的生物活性来自于其对哺乳动物和昆虫细胞线粒体呼吸链的抑制作用，其通过抑制线粒体中NADH-Ubiquinone氧化还原酶和癌细胞质膜NADH氧化酶，达到抑制细胞能量代谢活动的目的。而线粒体NADH-Ubiquinone氧化还原酶是呼吸链中最大、最复杂也是最关键的蛋白酶复合物，所以在整个凋亡过程中起着重要的作用[25]。其中以抑制NADH-Ubiquinone氧化还原酶为主，若不能形成氧化磷酸化反应所需要的质子(H＋)梯度，则合成酶复合体将无法起作用，使产能迅速减少。简单的说是特异性地抑制肿瘤细胞的线粒体NADH的还原酶或氧化酶，从而阻断电子的传递，减少ATP的生成，抑制线粒体的供能功能，从而使细胞死亡[26]。有报道番荔枝素与G1期肿瘤细胞作用，诱导Bax表达，增强caspase-3的活性，引起肿瘤细胞凋亡。另有报道番荔枝素可通过使肿瘤细胞内cAMP和cGMP水平的降低，从而诱导凋亡[8]。黄国瑞[27]研究显示，一些番荔素化合物是主要通过细胞死亡，部分通过细胞凋亡的机理抗肿瘤，例如从番荔枝科植物中提取的多聚乙酰类分子(Annonaceous acetogenins，AA005)的聚醚类似物。但其作用机理仍然在线粒体上，并且抑制线粒体电子呼吸链的氧化还原酶。番荔素作用位点与辅酶Q作用位点的关系仍不十分清楚，但都认同复合体I与抑制剂的结合位点较多，且不太容易区分，而且有亲水和疏水的极性要求，其作用位点的疏水性尤其重要[2]。

5 细胞周期

细胞周期的进程中，从G1期向S期转变时存在一个被称为限制点( restriction point, R point) 的调控点，G1期细胞通过此点可进入S期，否则细胞周期的进程将发生滞留。曾有研究显示番荔枝素内酯类成分与G1期肿瘤细胞作用，朱孝峰[9]通过流式细胞仪检测细胞周期结果显示番荔素Desacetyluvaricin 可减少S期细胞数并增加G1期细胞数，表明其延迟了肿瘤细胞G1期并阻碍其向S期转化，具有G0/G1期阻滞作用，从而抑制了肿瘤细胞增殖。其效果与顺铂相比，没有显著差异。两者结论有相似处，但具体机制没有深入研究。而化合物Pyranicin使细胞阻滞于G2/M期和G1期两个期，更加有效的抑制肿瘤细胞增殖，并防止胸苷进入细胞，这表明阻滞DNA复制通过抑制pols和topos活性。化合物为squamocin阻滞T24膀胱癌细胞在G1期，并在S期引起选择性的细胞毒作用。它诱导Bax和Bad促凋亡基因表达，增强caspase-3活性，干扰PARP蛋白的功能引起的细胞凋亡。而其在抑制K562细胞增殖具有时间-剂量依赖性。细胞周期分析显示暴露于squamocin 24h后阻滞G2/M期。在G2/M期，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKIs)，p21和p27增加，并呈剂量依赖性。细胞周期调控蛋白分析表明squamocin没有改变CDK2，CDK4，细胞周期蛋白A，细胞周期蛋白B1，细胞周期蛋白D3和cyclinE的表达，但降低Cdk1和Cdc25C的蛋白水平。另外，从最新的的研究结果显示[13]，新化合物Annonacin对T24膀胱癌细胞株的毒性作用主要在S期。进一步的研究表明，annonacin激活p21和阻滞T24细胞株在G1期。通过Bax表达，增强caspase-3的活性，从而引起T24细胞株凋亡。因此提示不同成分番荔素對细胞的抑制作用也有所不同。

6 总结

总之，番荔素化合物诱导肿瘤细胞凋亡的机制是目前研究的热点，其作为天然产物抗肿瘤药物的作用是不可忽略的，但是由于它缺少专一性而且表现出毒性，有时会杀死正常细胞以及耐药性等问题，使得从天然产物中寻找安全，经济和靶点专一的抗癌药物仍是目前新药研发的一大挑战。相信随着人们对番荔素化合物研究的深入，从其原药材提取有效成分并进行结构简化和修饰，必将会发现更多的、更有效的抗肿瘤活性成分，并为抗肿瘤药物的研究与开发提供新的方法和途径。

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