体外诊断试剂临床试验技术指导原则

2024-09-30

体外诊断试剂临床试验技术指导原则（共8篇）

1.体外诊断试剂临床试验技术指导原则篇一

体外诊断试剂临床试验方案的设计

今天CFDA的一纸公文，总局关于对日本富士瑞必欧株式会社的乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）检测试剂盒不予注册的公告（2016年第44号），刷爆医疗器械研发朋友圈，这是一个信号，就像我们在看到2015年的722公文一样，马上戏称为“七二二惨案”。还是去年的原话：春江水暖鸭先知，冻死一批冲锋鸡。2016年的医疗器械行业整顿已正式开始，并且是拿诊断试剂祭旗，二二七风云，个中滋味，局内人最清楚。我们还是练好内功，以不变应万变。

这个让国家局加班加点发布公告不予注册的试剂盒主要问题是：

（一）企业人员编造存档资料。检查组在上海市公共卫生临床中心检查时，该机构提供的“临床试验项目档案文件目录”记载的18项文件中启动会议记录及培训记录、监查访视记录、试剂运送记录、机器维护记录、其他需要说明的问题共5项文件是企业人员在检查前一天补填并存放入机构的归档资料中以应对检查。

(二)试验数据不能溯源。上海市公共卫生临床中心承担的360例另加25例同源比对的样本在检测用的全自动免疫分析仪G1200(序列号：JL 120625B)（该设备由申请人提供）中无源数据；上海市公共卫生临床中心不能提供临床研究方案和研究报告原件，北京佑安医院不能提供临床研究方案原件。

(三)研究报告中描述的样本病种与实际不符。临床研究总报告中明确急性乙型肝炎样本共入选40例，上海市公共卫生临床中心研究报告中样本为9例，抽查其中5例，临床诊断均为非急性乙型肝炎；北京佑安医院研究报告中样本为12例，经核对试验机构HIS系统，其中9例标注的诊断内容为非急性乙型肝炎；解放军第三〇二医院研究报告中样本为19例，经核对试验机构LIS系统，其中1例为非急性乙型肝炎样本。

（四）研究报告中描述的样本冻存期与实际不符。临床研究报告中描述的是样本采集后在-20°C冻存不超过一个月或-80°C冻存不超过6个月，但在上海市公共卫生临床中心抽查发现6例样本采集时间为2012年和2013年，而该试验在2014年8月后开展；在北京佑安医院抽查发现1例样本采集时间为2013年11月23日，检测日期为2014年12月11日。这些样本冻存时间均超过6个月。

（五）试验过程由企业人员操作。上海市公共卫生临床中心的试验操作过程是由企业人员使用自行提供的检测仪器完成的。

针对这5个问题，我们企业要改变观念，不再让企业的销售人员，研发人员兼职做临床监查员，从去年7月22日，时代变了，专业的事交给专业的人吧。譬如，就这临床试验方案设计，也是需要技术含量的。

要开展临床试验，设计临床试验方案是必要的，合格的临床试验方案需结合国家食品药品监督管理总局最新发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的体外诊断试剂临床试验方案的设计要求以及结合产品特点、临床预期用途来制定。临床试验方案内容 1．1 伦理方面

法规指出体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。也即方案要以试剂盒临床性能评估考核为主，检测结果不对病人发布，且不作为临床诊治依据为宗旨设计。

方案中应提及：临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。临床前研究结果支持进行临床试验。是否符合伦理要求是决定临床试验能否开展的关键。1．2 试验要求方面

法规要求：申请人应在符合相关资质要求的临床单位开展，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案。所以设计方案时必须考虑这几点：符合要求的临床单位、满足临床试验最低样本量、临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求。符合要求的临床单位

应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择获得国家局资质认可的临床试验机构。要求要在有符合试剂盒检测用的样本的地区的医院开展。例如检测登革热病毒的试剂盒，样本要感染登革热患者的血液样本，就应该选择登革热高发地区的医院。

满足临床试验最低样本量

要求样本量要满足能正常开展临床试验，样本量不能太少。各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。例如：按指导原则要求，属第三类的产品，临床研究的总样本数至少为1000 例。其中阳性病例数视各临床单位实际收治患者情况确定，但应满足统计学要求。

临床预期用途

应该涵盖试剂盒的检测方法、检测物，说明试剂盒的用途。例如：试剂盒采用XX 方法，可对XX标本中XX 进行检测。

相关疾病的流行率可在临床试验方案的背景里提及，每一份方案都应该有一个临床试验背景来描述相关疾病、目前主流检测方法等等，相关疾病的流行率可简单叙述。

统计学要求

国家局有发布相关试剂技术审评指导原则的，可以根据指导原则要求来制定统计学内容，没有特定统计要求的一般可以统计Kappa 值、符合率、相关系数、线性等常规的统计。合理的统计学设计是十分重要的，统计分析是证明临床性能的有力数据支持。

除以上几点外，设计方案还应考虑临床试验采用的操作方法、试验样本入选要求以及试验持续时间等。例如：试验采用盲法、对比试验设计，采用对照试剂和考核试剂同时进行盲法检测，试验结束后揭盲，对不符标本进行复检；根据对照试剂检测结果将受试标本分为病例组（阳性组）和对照组（阴性组）等；试验样本主要选取何种病例作为入选病例、样本类型为何种、临床试验持续时间几个月等。

2临床试验方案具体格式 2．1 试验背景

试验背景可以涵盖被测物质的介绍，通过背景可以了解被测物质的基本情况，还可以介绍目前检测用的主要方法，这样可以体现试剂盒使用的方法处于怎样的水平。尤其对于申报创新产品，由于运用了新的技术方法，更应突出产品具有显著的临床应用价值，例如更便捷、更灵敏、更省时、成本更低等等。此外，还可以提及产品的应用前景等。2．2 预期用途

可以算作是对背景的总结，可用简短的一段话来概括。

2．3 试验的方法，内容和目的

例如临床试验采用XX 方法的试验设计。将样本编码，采用对照试剂和考核试剂同时进行检测，对不符标本进行复检。根据对照试剂检测结果将标本分为阳性组和阴性组，将考核试剂检测结果与其进行比较分析，用以评价考核试剂的临床应用性能，并对有效性及安全性提供重要的依据。

2．4 整个试验过程

介绍整个试验流程，例如检测指标→试验对象入选要求→研究样本→数量及分组方法→ 样本跟踪研究→ 选取的对照试剂→ 质控→结果的统计分析方法。

2．5 试剂盒性能评价和统计分析要用数据来支持试剂盒的性能，包括普遍采用的包括灵敏度、特异度、准确度、Kappa 值、相关系数、线性回归分析、可靠性、效益评价等。

试剂盒性能评价

灵敏度又称阳性符合率，取值范围在0％～100％之间，其值越接近100％，真实性愈大。特异度又称阴性符合率，取值范围在0％～100％之间，其值越接近100％，真实性愈大。准确度又称总符合率，取值范围在0％～100％之间，其值越接近100％，与对照方法符合程度越高。

Kappa值用于2 种试剂盒测值一致性的评价。又称吻合度系数，Kappa 值在0～＋1 间判断一致性才有意义。Kappa 值越大，表示一致性越好，吻合度越高。一般认为Kappa 值≥0．75，说明已经取得相当满意的一致程度。若Kappa 值＜0．4，则说明一致程度不够理想。相关系数r 代表2 种试剂盒测定结果的相关程度，越接近于1 表明考核试剂盒与对照试剂盒检测结果的相关程度越好。

线性回归分析评价2 种试剂盒测定结果的线性程度。考核试剂盒的结果与对照试剂盒结果所呈现的图越接近于一条直线，表明考核试剂与对照试剂测值所呈的线性越好。可靠性即检测阴阳性质控，结果应符合要求。

效益评价就是对整个试验的操作、结果分析、质量控制等过程做的综合评价，表明试剂盒的临床应用价值。

统计分析

应结合试剂盒性能评价中的评价指标进行统计分析，用于支持试剂盒性能评价。统计分析灵敏度、特异度、准确度、Kappa 值、相关系数、线性回归等指标见表1。

用下列公式计算：

灵敏度＝A ／（A＋C）×100％特异度＝D ／（B＋D）×100％

准确度＝（A＋D）／（A＋B＋C＋D）×100％

Kappa 值、相关系数、线性回归等通过SPSS 15．0 统计软件进行分析计算。只有当这些评价指标的结果符合相关要求时，才能表明试剂盒的性能评价符合临床应用需求，达到了临床试验的目的。

3结论

综上所述，符合要求的临床试验方案，应当包括充分的背景介绍、试验机构和样本的选择、详实的试验流程、充分的性能评价、合理的统计分析等。临床试验方案设计的合理、规范、全面，才能充分的验证试剂的临床性能，提升可信度，使临床试验机构和审批部门更认可整个临床试验过程的质量。

2.体外诊断试剂临床试验技术指导原则篇二

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择于2011年10月至2012年10在我站治疗的解脲支原体阳性的泌尿生殖器感染患者75例, 其中男27例, 女48例, 年龄21~63岁, 平均 (32.5±4.4) 岁, 病程1个月~4年, 平均 (32.5±7.6) 周。有排尿疼痛、尿道刺痒、尿频, 女性宫颈糜烂等现象者55例, 无临床症状者20例。所有患者均经解脲支原体培养阳性, 1周内未使用任何抗生素。

1.2 标本来源

男女病例标本均由护士统一采集, 男性患者取尿道拭子或前列腺液, 女性患者用窥阴器打开阴道, 将棉拭插入宫颈1~2 cm处, 捻转10~20 s, 取单层柱状上皮细胞。采集后送至化验室接种。

1.3 操作方法

所用试剂中含有多粘菌素、布氏肉汤培养干粉、尿素、小牛尿液。当解脲支原体生长时, 精氨酸、尿素被分解为碱性物质, p H值升高, 颜色发生改变, 因此, 可根据颜色判断有无解脲支原体生长。在37℃培养箱内培养24~48 h, 然后进行耐药性判断。

1.4 评价标准

敏感:高低浓度药敏孔均未变色;中度敏感:高浓度药敏孔变红, 但低浓度药敏空未变色;耐药:高低浓度药敏孔均变红。若出现混浊变红, 则说明有杂菌污染, 不纳入统计范围。

1.5 统计学方法

所有数据均使用SPSS18.0统计软件包分析处理, 计数资料以百分率表示, 以χ2进行检验。

2 结果

75例患者共进行1020孔药敏试验, 其中耐药430孔, 占42.1%, 中敏及敏感590孔, 57.8%, 同一患者对2种以上药物耐药的有65例, 占86.7%。75例UU阳性患者中, 对常用的10种药物均敏感的只有3例, 占4.0%。10种被测试的抗生素的耐药率由高到低依次为环丙沙星93.3%、氧氟沙星84.0%、罗红霉素80.0%、阿奇霉素68.0%、司帕沙星60.0%、大观霉素58.7%、美满霉素53.3、强力霉素34.7%、克拉霉素32.0%、交沙霉素9.3%。见表1、表2。

3 讨论

近年来, 广谱抗生药物使用越来越多, 导致支原体耐药菌株明显增多[3], 而多重耐药支原体感染会导致非淋菌性泌尿生殖道炎迁延不愈或愈后复发, 临床治疗存在一定困难[4]。

非淋菌行泌尿生殖道炎是指通过性行为传播的泌尿生殖系炎症, 有明显尿道症状, 但尿道分泌物中无淋球菌。解脲支原体是引起该病的主要致病菌之一, 随着广谱抗生素使用的增加, 解脲支原体的耐药菌株不断增加。由于解脲支原体缺乏细胞壁。使对于干扰细胞壁形成的B-内酰胺类抗生素如青霉素和头孢菌素类具有天然的耐药性, 临床上多用于干扰蛋白质合成的抗菌药物 (如大环内酯类) 和阻滞DNA复制的抗菌药物 (如喹诺酮类) 进行治疗[5]。从本次研究中可以看出, 在75例UU阳性患者中, 对常用的10种药物均敏感的只有3例, 占4.0%, 而对10种抗生素全部耐药的却有2例, 占2.6%。在1020孔抗生素体外耐药试验中, 耐药孔430个, 占42.1%, 而中敏孔和敏感一共590孔, 占57.8%。这说明当地解脲支原体的耐药性已相当严重, 在临床治疗中应引起充分的重视, 有条件的医疗卫生机构应尽量进行解脲支原体培养与药敏试验, 根据药敏结果来选择合适的抗生素[6]。支原体是引起生殖道炎症和不孕不育症的重要病原微生物, 因此, 可将该试验列入常规检查内容, 对支原体阳性的患者根据药敏结果来选择敏感抗生素治疗。

近年来, 随着生活方式的变化和人口流动的增大, 性病的发生率明显增加, 由解脲支原体引起的生殖器感染也越来越多, 业内对解脲支原体的认识也达成共识, 认为解脲支原体能引起泌尿生殖器感染, 如前列腺炎、子宫内膜炎、附睾炎等, 还可能引起流产、早产、死胎, 男性不育、女性不孕等[7]。随着解脲支原体对抗生素的耐药性、多重耐药性的增加, 药敏试验在临床治疗中变的更有指导性意义。从本文75例UU阳性患者的体外药敏试验结果来看, 在测试的10种抗生素中, 环丙沙星耐药性最高, 为93.3%, 其次是氧氟沙星, 为84.0%, 司帕沙星耐药性也占60.0%, 作为新一代喹诺酮类广谱抗生素, 近年来已广泛应用于临床治疗宫颈支原体感染。1993年在日本上市, 抗菌比加替沙星、左氧氟沙星强, 由于临床不合理使用, 耐药性升高。喹诺酮类抗生素的抗菌机制是由拮抗支原体DNA旋转酶A和B亚单位, 阻滞支原体DNA的复制而杀死支原体。但近年来研究表明, 位于支原体染色体的旋转酶基因发生改变, 导致DNA旋转酶靶位改变, 从而降低药物积累导致耐药性。敏感性最好的是交沙霉素, 为9.3%, 其次为克拉霉素, 为32.0%。10种药物的耐药率由高到低分别为:环丙沙星、氧氟沙星、罗红霉素、阿奇霉素、司帕沙星、大观霉素、美满霉素、强力霉素、克拉霉素、交沙霉素。和相关报道相符合。

结合本次研究的结果, 我们认为:解脲支原体耐药发生率较高, 且普遍存在多重耐药现象, 临床用药应根据患者药敏情况来选择。

参考文献

[1] 王正慧, 张辉.女性生殖系解脲支原体感染的临床、药物敏感性及疗效分析[J].西南国防医药, 2009, 19 (1) :64-66.

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[3] 郑华, 李明成, 刘天赫.多重耐药解脲支原体与泌尿生殖道感染研究进展[J].中国妇幼保健, 2008, 23 (12) :1745-1747.

[4] 孟明利, 常伟强, 陈丽丽.非淋性尿道炎解脲支原体80株药敏分析[J].郑州大学学报 (医学版) , 2008, 43 (4) :834-835.

[5] 刘静, 李红心, 王凤玲.沧州地区解脲支原体感染调查和耐药性分析[J].中国误诊学杂志, 2009, 8 (16) :4026-4026.

[6] 温伟洪, 李介华, 钟国权.解脲支原体液体培养及药物敏感性分析[J].检验医学与临床, 2008, 5 (22) :1362-1363.

3.体外诊断试剂临床试验技术指导原则篇三

2009-05-15 09:00 本指导原则所定义的生物芯片诊断试剂是指将多个生物探针（包括DNA片段，寡核苷酸、抗原、抗体，组织，细胞等）按预先设计的排列方式固定在特制的基质（包括玻璃片，尼龙膜，硝酸纤维素膜等）上，用特定的方法提取生物靶分子并进行标记，然后与固定在基质上的生物探针特异性的结合，再用相应的检测设备（如激光扫描仪、CCD检测仪等）和分析方法（包括软件）进行检测、记录、分析，实现对生物靶分子的定性或定量检测的试剂。

根据芯片制作的主要原料和方法，生物芯片可分为核酸芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。本指导原则是针对核酸和蛋白为检测靶分子生物芯片的生产及质量控制技术指导原则，其它类型靶分子检测的芯片诊断试剂可参考本指导原则。国家食品药品监督管理部门将依据科学技术发展的需要，适时组织修订。

一、基本原则

（一）试剂研制、生产用各种原料、辅料等应制定相应的质量标准，并符合有关法规的要求。

（二）试剂生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；还应通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。

（三）生物芯片类试剂在研制时，应当按照科学、规范的原则组织研发，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。

（四）试剂研制、生产过程中所用的物料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。

（五）生产和质量控制的总体目标：保证试剂使用安全、质量稳定、工艺可控、检测有效。

二、原材料质量控制

（一）核酸检测芯片

核酸芯片检测时，从生物样本中提取的核酸可用荧光标记、金标记和酶标记；检测方法包括光谱学方法和化学显色。下面为荧光标记芯片技术指导原则，采用金标记和酶联显色等的生物芯片诊断试剂可参照核酸芯片和蛋白芯片相关部分。

1、主要生物原料

核酸检测芯片的主要生物原料包括模板DNA、dNTPs、引物、探针、标记物等。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定，企业应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，同时，供应商应提供相应的质量保证证明和相应的质检报告，达到生产规定的质量标准。如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。

（1）模板DNA 重组DNA：经测序验证，关键碱基或序列没有错误。1×TE溶解，浓度为100ng/μl以上，-20℃保存。作为阳性参考品时，其稀释度由企业根据产品标准确定。（2）dNTPs（dATP/dUTP/dGTP/dCTP/dTTP）

HPLC纯，PCR级，无DNase、RNase污染，-20℃以下保存。

（3）引物

生产中的引物原材料为冻干粉，PAGE纯或HPLC纯。用标准DNA模板扩增，电泳检测，谱带单一，大小正确，与对照引物比较，产物量一致。符合视为合格引物，-20℃以下保存。

（4）探针（用于阵列制备）

重组DNA, 冻干粉（或1×TE溶解液）：至少满足一个批次的用量，酶切鉴定分析图谱。

PCR产物，冻干粉（或1×TE溶解液）：至少满足一个批次的用量，PCR电泳鉴定图谱。

合成寡核苷酸：PAGE纯或HPLC纯，至少满足一个批次的用量，提供该产品的PAGE电泳分析图谱或HPLC分析图谱。

探针序列的正确性：应用克隆鉴定的标准DNA杂交鉴定或测序鉴定。

纯度和浓度检测：采用电泳方法，电泳图谱没有杂带，目的条带的强度与已知浓度的标准DNA条带进行参比计算其强度。纯度较高的DNA，可用紫外分光光度计进行定量。检验合格后入库，避光、-20℃以下保存。

（5）标记物

含有激发光波长和发射光波长介于280?680nm的所有荧光分子，HPLC纯。

（6）Taq DNA聚合酶

SDS-PAGE 检测，纯度＞95%，具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性；具热稳定性，94℃保温1小时后仍保持50％活性。产品-20℃保存。

（7）尿嘧啶糖基化酶（UNG）

具尿嘧啶糖基化酶活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性。1U UNG 37℃处理3分钟后，103拷贝以下含U模板被降解后不能产生扩增产物。产品-20℃保存。

（8）RT 酶

具有逆转录活性，无核酸内切酶活性，-20℃保存。

（9）RT-PCR酶

具逆转录酶活性和DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具热稳定性，94℃ 1小时后仍保持50%活性。产品-20℃保存。

（10）缓冲液

各类酶制品所需的反应缓冲液由厂家随酶制品提供，-20℃保存。

2、主要生物辅料

主要生物辅料包括酶类（蛋白酶、核酸酶等）、核酸提取试剂、鱼精DNA、封闭用蛋白、杂交液等，企业应建立相应的质量标准。主要生物辅料若为企业自己生产（配制），其工艺必须相对稳定，并按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，同时，供应商应提供相应的质量保证证明和相应的质检报告，达到生产规定的质量标准。

3、主要化学原辅料

化学原材料的质量标准参照《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别进行检验。主要的检测指标包括：溶液外观、一般盐类检测、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等。

主要化学原材料的供应商要求相对固定，不得随意发生变更。化学原材料在购入时，原材料的生产商必须提供该批次化学原材料的质量保证材料和质检报告，其质量标准应达到生产所需的质量标准。

4、其他物料

（1）载玻片外观：明亮处用肉眼观察无缺刻，无划伤等。规格按设计要求。

激光扫描仪扫描（波长为芯片检测波长）：包被层基本均匀。

（2）试管、吸头、试剂瓶等

一次性使用，由生产厂家提供质量保证，达到设计要求。

（3）其他：

包括试剂瓶标签、铝箔袋、衬垫、可密封塑料袋、说明书、干燥剂和包装外盒等，应参照国家食品药品监督管理局颁布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量标准。

（二）蛋白检测芯片

1．主要生物原料

与生产的产品质量最密切相关的生物原料包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆杭体、多克隆抗体以及多肽类生物原科。这类原料可用于点膜、标记相关酶、纳米金、光学基团及中和反应用抗原或抗体等。使用前应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求变更申请。

主要生物原料的常规检验项目一般包括：

⑴ 外观

肉眼观察，大部分生物原料为澄清均一液体，不含异物、浑浊或摇不散的沉淀或颗粒；或者为白色粉末，不含其他颜色杂质；特殊生物原料应具备相应外观标准。

⑵ 纯度和分子量

生物原料经SDS-PAGE 电泳后，利用电泳扫描仪进行分析；也可用其他适宜的方法，如高效液相法等进行分析。根据所检测生物原料的分子量选择适宜聚丙烯酰胺凝胶浓度进行电泳。一般每个电泳道加样量为5μg；电泳后的凝胶可用考马斯亮蓝染色或银染法染色。染色后的凝胶用电泳扫描仪分析原料的纯度和分子量，纯度应达到相应的质量标准，分子量大小应在正确的条带位置。

⑶ 蛋白浓度

蛋白浓度可通过Lowry法、280nm 光吸收法、双缩脲法或其它适宜方法进行检测。

⑷ 效价

效价的测定一般根据蛋白含量测定结果，通过倍比稀释法进行。效价应达到规定的要求。

⑸ 功能性实验

功能性实验是指生物原料用于试剂盒实际生产中的情况，一般考查使用该原料的试剂的灵敏度、特异性和稳定性等，并比较其与上批次原料的相关性。

2．主要生物辅料

生物辅料指的是在生产过程中作为蛋白保护剂用途的一类生物原料，主要包括小牛血清、山羊血清、牛血清白蛋白和酪蛋白等。这些生物原料的质量标准应符合《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》规定的质量标准要求，并且要适合于企业生产。

建议作以下检验：

⑴ 牛血清或羊血清

外观：为浅黄色澄清稍粘稠的液体，无溶血或异物

无菌试验：将血清直接37℃放置7天，放在明亮处观察，不得出现混浊或沉淀。

总蛋白含量：用双缩脲法测定，标准为不小于32mg/ml。

球蛋白含量：取待测血清1ml，采用饱和硫酸铵法进行沉淀。沉淀溶于0.85%NaCl溶液至1ml，用Lowry法测定蛋白含量不能大于2mg/ml。⑵ 牛血清白蛋白：

外观：应为浅黄色、黄色或乳白色的冻干粉末，无吸潮，无结块，无肉眼可见的其它杂质颗粒。

溶解性：将牛血清白蛋白配成10%溶液，溶解时间在18-26℃时应不大于15分钟。pＨ值应为6.5?7.1。

总蛋白含量：用双缩脲法测定，其标准为不小于干重的95％。

总蛋白中的BSA含量：采用硝酸纤维素膜电泳法，其标准为不小于总蛋白含量的95%。

BSA的净含量：总蛋白含量乘总蛋白中的BSA含量，其标准为不小于90%。

⑶ 酪蛋白：

应符合生产所需的质量标准。

⑷ 标记用酶

应在产品的质量标准中明示所使用的标记用酶的名称（如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等），同时应根据不同生产厂家的检验方法和质量标准进行检验，酶的纯度RZ值（OD403nm/OD280nm）应大于3.0。

对于小牛血清或山羊血清、牛血清白蛋白以及酪蛋白等，还应进行功能性实验，即以其为原料配制一定浓度的稀释液作为样品，进行测定，均不得出现非特异性反应。

生物辅料的供应商同样要求相对固定，不得随意变更供应商。

3．化学原辅料

参照《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别进行检验。主要的检测指标包括：溶液外观、一般盐类、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等。

4．其他物料

⑴ 基质

以硝酸纤维素膜为例：孔径符合设计要求（0.45μm、0.22μm等）、均一性（厚度及毛细迁移速度±20％）、尺寸（与标识吻合）

⑵ 试剂瓶和干燥剂

由生产厂家提供质量保证，达到规定要求。

⑶ 其他：说明书、包装外盒等

应参照国家食品药品监督管理局颁布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量控制标准，如数量、规格等。

三、试剂盒各组分的生产

生物芯片主要包括DNA芯片、蛋白芯片、组织芯片和细胞芯片等。生物芯片诊断试剂产品基本可分成二个部分，一部分是芯片，另一部分检测用工作液。如果有配套的检测仪器，还需对仪器及处理软件的应用加以说明。

（一）芯片的生产

芯片生产的基本过程包括探针的获取方法，纯化，点样，固定。

1．探针获取

不同芯片，主要是探针不同，生物芯片的探针主要包括以下几类，其它探针可参考制定相应的技术及质量标准。

（1）DNA探针的获取

探针的形式包括PCR产物、克隆DNA、人工合成DNA片段等；要求有生产程序和质量指标及检测方法，要进行纯化，有固定的纯化程序。（2）抗原的生产

抗原获得方法包括细胞培养、从生物材料中分离提取、基因工程表达以及合成肽等。基因工程表达产物又分为纯抗原蛋白、融合蛋白等。

（3）抗体

抗体分单克隆抗体和多克隆抗体。抗体制备包括细胞培养，动物腹水，基因工程表达等方式。

（4）细胞和组织

包括细胞或组织类型，固定方法。组织材料包括固定，包埋，切片等。

2．阵列的排列设计

阵列的排列可以是依次排列、随机排列、对角线排列以及其它排列方式，但设计时需考虑重复次数和对照等因素。

3．点阵的制作

使用仪器的需要确定型号，程序；手工制作的也应有标准操作程序。

4．固定：包括固定方式，固定条件等。

应对芯片生产的过程进行相应的质量控制，如点样和固定过程的监控、点样均一性检验等。

（二）工作液配制

1．芯片生产所需试剂，包括细胞培养基，探针制备试剂，阵列制作和固定试剂等。

2．样品处理试剂，芯片检测靶分子分为核酸和蛋白质。检测核酸的样品处理试剂包括临床取样，DNA提取或RNA提取试剂，逆转录试剂，PCR扩增试剂，核酸标记试剂等；检测蛋白的处理试剂包括取样试剂，蛋白稀释液以及特殊试剂等。

3．反应液：检测核酸时的反应液包括预杂交液，杂交液，洗脱液等；检测蛋白时，包括封闭液，抗原/抗体反应液，洗脱液，显色液，显色终止液等。

（三）数据判读

1．判断标准及依据，包括Cut off值的确定依据。

2．数据判读方式：人工还是软件判读。

3．如果是软件判读，应提供软件判断的科学依据（包括生物学原理、数据获取原理和判断实验是否成立的依据）以及实验测试的原始报告（或数据），并需要说明：

⑴ 软件的来源：购买或自己编制，是否获得注册等。

⑵ 软件的用途：包括对数据的分析、存储、解读、含义等。

⑶ 软件的使用：基本的使用程序。

四、半成品质量控制

（一）抽样

检验人员按批号抽取检验需要数量的半成品，作好标记，待检。

（二）半成品检验

利用上一批检验合格的试剂盒的相应组分，对本批生产出的各种试剂盒组分分别进行检验，检验结果达到产品的质量标准。

半成品检验，一般使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化后的企业参考品进行。若某类试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。

检测所抽样的半成品试剂盒的性能，包括阴/阳性参考品的符合率、灵敏度（最低检出量）、精密性等，均应达到相应质量标准的要求。精密性用比最低检测限高一个数量级的质控品，重复检测10次，判定结果一致。对定量检测试剂，同时应分析其线性相关系数和校准品检测结果的准确性。

企业应该对每一批试剂的半成品进行稳定性测试。稳定性试验可在在特定温度或特定条件下完成。对蛋白芯片，应完成37℃热稳定性试验，试验结果应符合产品的质量标准。

五、成品质量控制

产品包装完成后，质检人员根据试剂的批号、实际包装量、抽样申请单的要求进行抽样，同时填写抽样数量和抽样日期，并且由抽样人签名。抽样数量应包括检验用数量和留样数量。质检人员同时应检查相关原始记录。

每一批生物芯片类诊断试剂报批批量不少于2000人份。

（1）成品检验

一般使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化后的企业参考品进行。若某类试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。

（2）稳定性试验

4.体外诊断试剂临床试验技术指导原则篇四

（征求意见稿）

国家食品药品监督管理总局药品审评中心1

1.概述

目前，全球的儿科人群药物超说明书使用现象十分普遍，在我国也不例外。其主要原因包括儿科患者（以下简称患儿）数量少于成人、在患儿开展临床试验存在特有的伦理挑战、研究中需要为患儿提供特殊保护等等，这些原因使得开展儿科人群药物临床试验的难度远远大于成人。基于上述原因，难以通过大规模确证性临床试验获得患儿的研究数据，支持其用于每个特定年龄阶段的安全性和有效性。另一方面，从伦理学考虑，采用新技术和建立新方法，减少不必要的儿科人群药物临床试验，有利于使儿科人群的痛苦最小化。因此，尽可能减少儿科人群药物临床试验中的受试者数量，最大程度利用已有数据，通过数据外推来完善和丰富儿科人群用药信息，指导临床用药，成为了保证患儿用药安全的重要和必要的途径。

本指导原则重点介绍数据外推的概念和框架，阐述儿科人群药物临床试验数据外推的基本原则和要求，供研发企业参考。考虑到目标人群、治疗领域和药物性质的差异，数据外推方法具有其多样性和灵活性，本指导原则仅提出数据外推的一般考虑。鼓励申请人在儿科人群药物开发的早期阶段与监管部门就数据外推进行沟通。

应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）和国内外其他

5.体外诊断试剂临床试验技术指导原则篇五

金申请报告

项目编制单位：北京智博睿投资咨询有限公司

资金申请报告编制大纲（项目不同会有所调整）第一章体外诊断仪器项目概况 1.1体外诊断仪器项目概况

1.1.1体外诊断仪器项目名称 1.1.2建设性质

1.1.3体外诊断仪器项目承办单位 1.1.4体外诊断仪器项目负责人

1.1.5体外诊断仪器项目建设地点

1.1.6体外诊断仪器项目目标及主要建设内容

1.1.7投资估算和资金筹措

1.2.8体外诊断仪器项目财务和经济评论

1.2体外诊断仪器项目建设背景

1.3体外诊断仪器项目编制依据以及研究范围

1.3.1国家政策、行业发展规划、地区发展规划

1.3.2项目单位提供的基础资料

1.3.3研究工作范围

1.4申请专项资金支持的理由和政策依据

第二章承办企业的基本情况 2.1 概况 2.2 财务状况

2.3单位组织架构

第三章体外诊断仪器产品市场需求及建设规模 3.1市场发展方向

3.2体外诊断仪器项目产品市场需求分析

3.3市场前景预测

3.4体外诊断仪器项目产品应用领域及推广

3.4.1产品生产纲领

3.4.2产品技术性能指标。

3.4.3产品的优良特点及先进性

3.4.4体外诊断仪器产品应用领域

3.4.5体外诊断仪器应用推广情况

第四章体外诊断仪器项目建设方案 4.1体外诊断仪器项目建设内容

4.2体外诊断仪器项目建设条件

4.2.1建设地点

4.2.2原辅材料供应

4.2.3水电动力供应

4.2.4交通运输

4.2.5自然环境

4.3工程技术方案

4.3.1指导思想和设计原则 4.3.2产品技术成果与技术规范

4.3.3生产工艺技术方案

4.3.4生产线工艺技术方案

4.3.5生产工艺

4.3.5安装工艺

4.4设备方案

4.5工程方案

4.5.1土建

4.5.2厂区防护设施及绿化

4.5.3道路停车场

4.6公用辅助工程

4.6.1给排水工程

4.6.2电气工程

4.6.3采暖、通风

4.6.4维修

4.6.5通讯设施

4.6.6蒸汽系统

4.6.7消防系统

第五章体外诊断仪器项目建设进度

第六章体外诊断仪器项目建设条件落实情况 6.1环保

6.2节能

6.2.1能耗情况

6.2.2节能效果分析

6.3招投标

6.3.1总则

6.3.2项目采用的招标程序

6.3.3招标内容

第七章资金筹措及投资估算 7.1投资估算

7.1.1编制依据

7.1.2编制方法

7.1.3固定资产投资总额

7.1.4建设期利息估算

7.1.5流动资金估算

7.2资金筹措

7.3投资使用计划

第八章财务经济效益测算

8.1财务评价依据及范围

8.2基础数据及参数选取 8.3财务效益与费用估算

8.3.1年销售收入估算

8.3.2产品总成本及费用估算

8.3.3利润及利润分配

8.4财务分析

8.4.1财务盈利能力分析

8.4.2财务清偿能力分析

8.4.3财务生存能力分析

8.5不确定性分析

8.5.1盈亏平衡分析

8.5.2敏感性分析

8.6财务评价结论

第九章体外诊断仪器项目风险分析及控制 9.1风险因素的识别

9.2风险评估

9.3风险对策研究

第十章附件

10.1企业投资项目的核准或备案的批准文件； 10.2有贷款需求的项目须出具银行贷款承诺函； 10.3项目自有资金和自筹资金的证明材料； 10.4环保部门出具的环境影响评价文件的批复意见；

10.5城市规划部门出具的城市规划选址意见（适用于城市规划区域内的投资项目）；

10.6有新增土地的建设项目，国土资源部门出具的项目用地预审意见；

10.7节能审查部门出具的节能审查意见； 10.8项目开工建设的证明材料；

6.体外诊断试剂临床试验技术指导原则篇六

1 医疗器械临床试验

医疗器械临床试验分为医疗器械临床试用和医疗器械临床验证。医疗器械临床试用是指通过临床使用来验证该医疗器械理论原理、基本结构、性能等要素能否保证安全性、有效性。医疗器械临床验证是指通过临床使用来验证该医疗器械与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同,是否具有同样的安全性、有效性。医疗器械临床试用的范围:市场上尚未出现过,安全性、有效性有待确认的医疗器械。医疗器械临床验证的范围:同类产品已上市,其安全性、有效性需要进一步确认的医疗器械。所以,本次试验为临床验证。

2 医疗器械临床试验的制定原则

遵照人类的伦理道德原则,选择和实施人体试验应该遵循“世界医学大会赫尔辛基宣言之人体医学研究的伦理准则”,其第13条规定:每项人体试验的设计和实施均应在试验方案中明确说明,并应将试验方案提交给伦理审批委员会进行审核、评论、指导,适当情况下进行审核批准。该伦理委员会必须独立于研究者和申办者,并且不受任何其他方面的影响。第16条规定:每项人体医学研究开始之前,应首先认真评价受试者或其他人员的预期风险、负担与受益比。这并不排除健康受试者参加医学研究,所有研究设计都应公开可以获得[4]。

3 DC-CR 2005计算机X线影像板扫描仪临床试验方案

3.1 临床试验的背景

CR系统是数字化影像设备,它提高了放射影像技术的水平,在我国三甲医院已使用多年,取得了明显的经济效益和社会效益。DC-CR 2005系统是由我国自主研发,拥有全部的自主知识产权,各项性能指标已达国际同类产品的水平,性能价格比高,适于我国广大城乡医院使用。其企业标准、各项性能指标都已经得到北京市卫生医疗部门审核确认。

3.2 产品的机理、特点与试验范围

3.2.1 机理

CR系统是将传统的X射线摄影数字化的医疗设备。它采用可重复使用的IP板代替X线胶片进行拍摄,用激光飞点扫描激发IP板存储的影像信息,经光电放大后计算机采集,数字化的影像由显示屏显示。

3.2.2 特点

本产品利用图像处理技术,方便医生反复观察影像,利于诊断;由于影像数字化既节约胶片又方便存储,还可利用网络进行远程会诊,对广大城乡医院十分有用。

3.2.3 试验范围

本临床试验受试者为门诊需要进行X射线诊断的患者,诊断部位分别采取胸部正位、腹部正位、头颅侧位、腰椎正侧位、膝关节正侧位进行摄片。

3.3 产品的适应证和功能

3.3.1 适应证

产品适用于常规X线摄影。

3.3.2 功能

将X线影像数字化,由计算机显示器显示X光影像,利用医学图像处理技术,方便医生观察和诊断病情,并可进行远程医疗会诊。

3.4 临床试验的项目内容和目的

本临床研究的主要目的是通过与进口日本柯尼卡170型CR系统的图像显示结果对比,评价DC-CR 2005计算机X线影像板扫描仪对于临床诊断的有效性和安全性。

3.5 总体设计

3.5.1 试验方法

采用自身对照的试验设计方法,即用同一例受试者使用同一X线机,采用相同的投照条件,使用本试验仪器IP板和柯尼卡IP板投照后,分别在本试验仪器和对照仪器(日本柯尼卡REGIUS Model 170型CR)上扫描出影像,然后在各自的诊断显示器上,评价二者的影像质量及诊断的一致性和临床适用性。在仪器应用的同时,进行仪器的运行性能和不良事件的评价。

3.5.2 试验产品

产品名称:计算机X线影像板扫描仪;型号:DC-CR2005;生产厂家:北京迪康医疗设备有限公司。

3.5.3 对照产品

产品名称:日本柯尼卡CR系统;型号:REGIUS MODEL170;生产厂家:日本柯尼卡美能达。

3.6 制定试验相关文件

其主要包括:(1)临床试验协议书;(2)试验和对照产品技术操作规程;(3)临床试验方案;(4)知情同意书;(5)病例观察表;(6)伦理委员会审批件。

3.7 设立专职临床试验监察员

由实施者派出1名人员作为本试验临床监察员。

3.8 试验成功和失败的可能性分析

3.8.1 试验成功可能性分析

本试验仪器已经通过国家规定的医疗器械产品注册标准,在临床应用中属于无创检查,因此患者接受的可能性极大。试验组织者和实施者均为熟悉临床验证的专业人员,试验严格按照国家药品食品监督管理局《医疗器械临床验证规定》执行,从产品的质量和临床技术上为试验的成功奠定了基础。同时,我院门诊各类病种病员充足,能满足本试验的需要。

3.8.2 试验失败可能性及采取的相应措施

试验的失败原因可能有:患者不愿接受连续2台仪器的检测;所测量的数据、所形成的图像质量较差,无法进行正确的诊断;仪器软硬件故障导致无法完成本临床试验;病例选择不当等。

采取的相应措施有:加强与受试者的沟通,获得其充分理解和配合,并在试验前签署知情同意书;选择临床经验丰富并获得中高级技术职称的临床医师进行操作;加强试验期间的监护和仪器的保养;严格按照试验方案入选标准筛选;同时,给予受试者一定的经济补偿。

3.9 临床评价标准

3.9.1 影像成像质量评价标准

根据放射科质量管理与控制诊断学,要求影像显示标准系指在照片影像上能显示特别重要的解剖结构和细节,并用可见程度来表征其性质。可见程度的表征分3级。甲级:清晰显示,解剖学结构的细节能清晰辨认,即细节清晰;乙级:显示,解剖学结构的细节可见,但不能清晰辨认,即细节显示;丙级:可见,解剖学结构可探知,但细节未显示,只特征可见。

3.9.2 临床诊断评价标准

A:完全清晰;B:部分清晰,但不影响诊断;C:部分清晰,影响诊断;D:严重影响诊断。

3.9.3 试验仪器稳定性评价标准

稳定:试验期间系统设备工作正常,没有发生故障;较稳定:试验期间系统设备工作正常,发生故障但不影响使用;不稳定:试验期间系统设备不能工作正常,影响使用。

3.9.4 安全性评价标准

记录临床试验期间所发生的不良事件,并判断与试验仪器的相关性,计算不良事件发生率。

3.1 0 临床试验持续时间及其确定理由

持续时间:4个月左右,其中包含试验方案的制定约1个月,初步确定临床试验持续时间为1个月,另需预留时间进行数据分析和总结报告的撰写。

3.1 1 每病种临床试验例数及其确定理由

临床试验中我们选择X线拍片评价的部位为胸部正位、腹部正位、头颅侧位、腰椎正侧位和膝关节正侧位5个部位,选择原因如下:

胸部正位:选择胸部正位片是因为它是门诊患者申请量最大的片种,具有典型的代表意义。

腹部正位:选择腹部正位片是代表仪器对软组织诸如肠梗阻等疾病的成像能力。

头颅侧位:选择头颅侧位片是代表仪器对精细骨组织的成像能力。

腰椎正侧位和膝关节正侧位:代表仪器对运动骨组织的成像能力。

上述部位是人体的主要部位且经常发生疾病,体厚且解剖结构复杂,其影像质量是否达到诊断要求是CR系统有效性最有利的依据。每个部位拟入选30例,能满足统计学最少样品量的要求。

3.1 2 选择对象范围、数量及理由

3.1 2. 1 入选标准

(1)住院或门诊患者,需要进行X线诊断者;(2)年龄18～80岁,性别不限;(3)若受试者符合多个部位拍片条件,只能选择一个部位参加本试验;(4)受试者自愿参加试验,受试者或其法定代理人签署知情同意书。

3.1 2. 2 受试者排除标准

(1)有严重骨伤或移动极其不便者;(2)不易合作或精神不正常者;(3)可能存在骨髓抑制者,如近期内接受放化疗者;(4)研究者认为不适合进行X线检测者。

3.1 2. 3 剔除标准

(1)无法顺利完成试验而被迫中途终止试验者;(2)受试者要求退出本临床试验。

3.1 3 临床性能的评价方法和统计处理方法

临床评价方法分为胶片成像级别和临床诊断级别评价。使用SPSS 12.0统计软件对试验仪器和对照仪器的胶片成像级别和临床诊断级别做配对t检验,在α=0.05水平,检验差别P≤0.05时有统计学意义。

3.1 4 试验数据管理

3.1 4. 1 试验过程中源资料和源数据的记录

试验过程中源资料和源数据的记录是指受试者的门诊病历及相关检查数据和试验记录数据。所有资料和试验数据均应详细、完整、准确记录,任何人不得伪造、销毁和任意涂改。试验记录表或记录纸应保持完整,妥善保存,不得缺页或挖补,如有缺、漏页,应详细说明原因并记录在案。试验记录数据保存在硬盘的统一目录中并有备份,试验结束后将试验数据制作成光盘保存。

3.1 4. 2 不良试验数据的处理

不良试验数据是指由于操作不当、产品故障等非正常中断试验等原因记录的数据。不良试验数据不作为试验有效性评价统计分析的试验数据。对不良试验数据应仔细分析原因,如实填写不良试验数据记录表,记录试验时间、原因和采取的措施。不良试验数据应保存在硬盘指定的不良试验数据目录中并备份。由于产品故障原因产生的不良试验数据应登记产品故障统计记录表,记录导致产品故障的原因,对产品故障作统计处理。

3.1 4. 3 诊断结论

本临床试验中任何书面和口头的诊断结论所参考的依据应为对照仪器产生的数据,并且不应受到试验仪器所产生数据的影响。

3.1 5 受试者知情同意书

在受试者参加本试验前,应先与受试者或其家属说明本试验目的、内容、过程、受益和可能的风险,征得书面同意后方能实施。

知情同意过程应由试验者和受试者或法定代理人在指定的环境中进行,避免其他人为因素干扰,互相尊重,共同协商,取得受试者充分了解和完全同意。

受试者或法定代理人在知情同意书上签署姓名和日期,执行知情同意过程的试验方代表也需要在知情同意书上签署姓名和日期。

3.16各方承担的职责(略)

见国家食品药品监督管理局令第5号《医疗器械临床试验规定》。

3.17临床试验人员姓名、职务、职称和任职部门表格(略)

医疗器械临床试验人员应当具备以下条件:(1)具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力;(2)熟悉实施者所提供的与临床试验有关的资料与文献。负责医疗器械临床试验的医疗机构应当确定主持临床试验的专业技术人员作为临床试验负责人。临床试验负责人应当具备主治医师以上的职称。

4 临床试验方案递交医院伦理委员会进行审核批准

伦理委员会人员组成中应有临床医学专家、药学专家、医学工程专家、行政专家、法律专家、心理专家等。医疗器械临床试验的伦理审查主要考虑如下几点:试验的科学设计、试验的风险和收益、知情同意、受试人群的选择、受试者的医疗和保护[5]。方案若有修改,必须经伦理委员会同意。

5 医疗机构与实施者签署双方同意的临床试验方案,并签订临床试验合同

临床试验方案与合同双方签字盖章。合同内容包括临床试验费用的数额和支付方式等。

摘要：阐述了医疗器械临床试验方案的制定原则和具体的设计方法。通过介绍DC-CR2005计算机X线影像板扫描仪临床试验方案,详细论述了医疗器械临床试验的目的、背景、内容、方法、临床评价标准、临床性能的评价方法和统计处理方法、总体设计等,旨在提供临床试验参考方案,进一步规范医疗器械临床试验行为,提高医疗器械临床试验水平,保证临床试验结果真实、可靠。

关键词：医疗器械,临床试验,方案

参考文献

[1]惠培业,禹志霞,韩永娟,等.医疗机构器械不良事件风险成因及对策[J].医疗卫生装备,2009,30(6):89-90.

[2]徐研偌.论临床试验的充分和必要性——学习GHTF文件心得[J].上海食品药品监管情报研究,2007(5):36-39.

[3]国家食品药品监督管理局令第5号.医疗器械临床试验规定[S].

[4]第18届世界医学大会.世界医学大会赫尔辛基宣言——人体医学研究的伦理准则[S].

7.体外诊断试剂临床试验技术指导原则篇七

本指导原则是对抗甲状腺过氧化物酶抗体测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围从方法学考虑，在本文中抗甲状腺过氧化物酶抗体测定试剂盒是指采用化学发光免疫分析技术，利用全自动、半自动化学发光免疫分析仪，对人血清或血浆等样本中抗甲状腺过氧化物酶抗体的含量进行体外定量分析的试剂。化学发光免疫分析法主要有直接化学发光、电化学发光、酶促间接化学发光等。

根据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）和《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），抗甲状腺过氧化物酶抗体测定试剂盒的管理类别为二类，分类代码为6840。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。

本指导原则不适用于：

（一）单独申请注册的抗甲状腺过氧化物酶抗体校准品和质控品。

（二）化学发光免疫分析法原理之外的其他抗甲状腺过氧化物酶抗体测定试剂盒。

二、注册申报资料要求（一）综述资料甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO），是催化甲状腺激素的重要酶，由甲状腺滤泡细胞合成。其主要成分是由933个氨基酸残基组成的分子量103kD的10%糖化的血色素样蛋白质，表达在细胞表面，在滤泡腔面的微绒毛处分布最为丰富。该酶可与甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）协同作用将L-酪氨酸碘化，并将一碘酪氨酸和二碘酪氨酸联结成为甲状腺激素T4、T3和rT3。TPO也是自身免疫性甲状腺疾病一种重要的自身抗原，可以刺激机体免疫系统产生抗TPO抗体（Antibodies to thyroid peroxidase，Anti-TPO）。Anti-TPO作为自身免疫性甲状腺疾病一种主要的自身抗体，可通过激活补体、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和致敏的T杀伤细胞直接杀伤等作用机制，引起甲状腺滤胞损伤，间接的抑制甲状腺素的合成，导致甲状腺功能减退。检测该类抗体的主要适用症为自身免疫性甲状腺疾病（包括突眼性甲状腺肿和桥本甲状腺炎等）。

Anti-TPO抗体主要以IgG类为主，该抗体主要见于自身免疫性甲状腺病，如桥本甲状腺炎（阳性率85%~100%）、Graves病（阳性率65%）、原发性黏液性水肿患者；

也见于其他器官特异性自身免疫病，如1型糖尿病（阳性率14%）、Addison病（阳性率31%）、恶性贫血（阳性率55%）及产后甲状腺炎（阳性率15%）等。目前认为，Anti-TPO抗体为人类自身免疫性甲状腺炎较理想的标志抗体，阳性结果可用于自身免疫性甲状腺疾病的辅助诊断。

综述资料应主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性方面的说明、研究结果的总结评价以及同类产品在国内外上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、申报注册产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同方面进行介绍。应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。

（二）主要原材料研究资料（如需提供）1.所用抗原/抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。如抗原/抗体为申请人自制，则应详述抗原/抗体的名称及生物学来源，申请人对该抗原/抗体技术指标的要求（如外观、纯度、蛋白浓度、效价等），且其生产工艺必须相对稳定，并对其工艺有相关的验证。同时确定该抗原/抗体作为主要原材料的依据和质量标准；

如为申请人外购，则应详述其名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的抗原/抗体性能指标及检验证书，详述申请人对该抗原/抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。

2.质控品（如有）的原料选择、制备、定值过程及试验资料。

3.申请人应根据GB/T 21415—2008/ISO 17511：2003《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供所用校准品的来源、赋值过程和相应指标、以及不确定度等内容。明确校准品的质量标准并提供校准品的溯源性文件，校准品应溯源至现行的国家标准品或国际标准品。

（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）生产工艺主要包括：各组分制备工艺的研究，包括试剂的配方及工艺关键参数的确定依据等。反应体系主要包括：反应条件、样本用量、试剂用量等确定的依据。

1.主要生产工艺介绍，可以流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。

2.产品反应原理介绍。

3.抗原/抗体包被工艺研究：申请人应考虑如包被缓冲液及添加量、浓度、时间、温度等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。

4.体系反应条件确定：申请人应考虑反应模式、反应时间、反应温度、洗涤次数等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。

5.体系中样本及试剂的加样方式及添加量确定：申请人应考虑样本加样方式、加样量以及试剂添加顺序、添加量对产品检测结果的影响，通过实验确定最佳的样本及试剂的添加方式和添加量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对可用于样本稀释的基质或处理方法进行研究，通过试验确定样本稀释基质或处理方法。确定反应所需其他试剂用量（校准品、标记物、底物等）的研究资料。

（四）分析性能评估资料企业应提交产品研制阶段的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、质控标准、实验数据、统计分析等详细资料。建议选择不少于3批产品对以下分析性能进行研究，包括检出限、线性、准确度、重复性、批间差、特异性等指标。

对于适用多个机型的产品，应提供产品说明书【适用仪器】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料。如产品涉及不同包装规格，则需要提供每个包装规格在不同型号仪器上的评估资料；

如不同包装规格之间不存在性能上的差异，需要提交包装规格间不存在性能差异的说明。

1.准确度按以下优先顺序选择准确度性能评估方法，其结果应满足相关国际/国家及行业标准的要求：

1.1相对偏差根据企业提供的试剂盒线性区间，将有证参考物质或其他公认的参考物质，或由参考方法定值的人源性样品（可适当添加被测物，以获得高浓度的样品）作为样本，合理设置2~3个浓度，将其作为样本按照待测试剂盒说明书的步骤进行检测，每个样品重复测定3次，测试结果记为（Xi），按式（1）分别计算相对偏差（Bi）。如果3次结果都符合要求，即判为合格。如果大于等于2次的结果不合格，即判为不合格。如果有1次结果不符合要求，则应重新连续测试20次，并分别按照公式（1）计算相对偏差，如果大于等于19次测试的结果符合要求。

……………（1）式中：

Bi——相对偏差；

Xi——测量浓度；

T——标定浓度。

注：优先考虑使用国家标准品或国际标准品、参考品。

1.2比对试验参考体外诊断试剂分析性能评估相关技术审查指导原则的要求完成准确度（方法学比对）评估。

取不少于40个合理分布在线性区间内不同浓度的人血清或/和血浆样本，待测Anti-TPO试剂与生产企业选定的比对系统进行比对试验。每份样本按待测试剂及选定比对系统的要求分别进行检测，每份样本各测定1遍，用线性回归方法对两组结果进行线性拟合，得到线性回归方程的相关系数（r）和斜率，计算各个样本的待测试剂测定值与比对系统测定值的绝对偏差或相对偏差。

1.3回收实验参考体外诊断试剂分析性能评估相关技术审查指导原则要求完成准确度（回收实验）评估。

方法：选择接近参考区间的常规检测样本，分为体积相同的3—4份，在其中2—3份样本中加入不同浓度相同体积的待测物标准液制备待回收分析样本，加入体积小于原体积的10%，制成2—3个不同浓度的待回收分析样本，计算加入的待测物的浓度。在另一份样本中加入同样体积的无待测物的溶剂，制成基础样本。用待评价系统对待回收分析样本和基础样本进行测定，通常对样本进行3次重复测定，计算均值，取其均值进行下述计算，求得回收率。

数据处理及结果报告：

用公式（2）计算回收率：

……（2）式中：R—回收率；

V—加入待测物标准液的体积；

V0—基础样本的体积 C—基础样本加入待测标准物质后的检测浓度；

C0—基础样本的检测浓度；

Cs—待测物标准液的浓度。

2.检出限（LOD）申请人应评估空白限（LOB）和检出限（LOD）。

空白限的建立可使用检测零浓度校准品或样本稀释液的方法进行。例如重复测定20次，根据测量结果的平均值（M）和标准差（SD），计算M+2SD及其对应的浓度值，结果应符合企业规定要求。

检出限的确立可采用系列稀释参考品的方法进行。建议使用国际参考品/国家参考品进行梯度稀释并进行至少60次检测，95%以上的检测结果高于空白限作为检出限。最低检出限应不高于12IU/ml。另外，应使用最低检出限或接近最低检出限水平的样本进行检出限的验证，结果应符合产品技术要求性能指标的要求。

3.线性建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度接近预期测定上限的人血清/血浆，且应充分考虑多倍稀释对样本基质的影响。建立一种定量测定方法的线性范围时，需在预期测定范围内选择7—11个浓度水平。例如，将预期测定范围加宽至130%，在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据实验结果逐渐减少数据点直至表现出线性关系，确定线性范围。

验证线性范围时，可以采用高浓度样本稀释的方法验证线性，将接近线性区间上限的高值样本按一定比例稀释为至少5种浓度，其中低值浓度的样本须接近线性区间的下限。按试剂说明书操作，对每一浓度的样本均重复检测不少于2次，计算其平均值，将结果平均值和稀释比例用最小二乘法进行直线拟合，计算线性相关系数r，应不低于0.9900，线性区间应不窄于[12，400]IU/mL。

4.重复性重复性的评估应包括至少两个浓度水平的样本进行，两个浓度都应在试剂的测量范围内，且有一定的临床意义，通常选用该检测指标的正常参考值附近样本和病理高值样本，建议采用浓度为（30±6）IU/mL和（200±40）IU/mL的样本。

分别用不同浓度的样本各重复检测10次，计算10次测量结果的平均值（M）和标准差（SD），根据公式（3）得出变异系数（CV）。

CV= SD/M×100% ……………………（3）5.批间差用3个批号的试剂盒分别检测浓不同浓度（建议与重复性样本浓度的选择一致）的样本，各重复10次，计算每个浓度样本30次测量结果的平均值（M）和标准差（SD），根据公式（3）得出变异系数（CV），应不大于15%。

6.特异性推荐参考CLSI的EP7-A2《临床生化干扰实验批准指南》或《WS/T416-2013 干扰实验指南》进行特异性评估。

6.1交叉反应：易产生交叉反应的其他抗体等的验证情况，应至少验证与抗甲状腺球蛋白抗体的交叉反应情况。

6.2干扰物质：样本中常见干扰物质对检测结果的影响，如血红蛋白、高脂、黄疸、类风湿因子、抗核抗体、嗜异性抗体、总蛋白以及说明书中声称其他的干扰物质对检测结果的影响。干扰物浓度的分布应覆盖人体样本生理及病理状态下可能出现的物质浓度。建议将研究结果在说明书中进行说明。

如无法获得含有高浓度干扰物质的样本，可采用纯品物质分别添加到健康人样本、参考区间附近样本、中浓度值样本中的方式进行验证。方法为对模拟添加样本分别进行验证，样本量选择应体现一定的统计学意义，说明样本的制备方法及干扰试验的评价标准，确定可接受的干扰物质极限浓度，被测物浓度至少应包括其医学决定水平的浓度。

7.钩状（HOOK）效应（如适用）说明不会产生HOOK效应的浓度上限或相关研究，如需稀释，应注明对稀释液的要求、最佳或最大稀释比例。每个浓度重复3份，对钩状效应进行合理的验证。建议在产品说明书上明示对钩状效应的研究结果。

过度稀释可能影响样本基质，研究过程应注意基质效应影响，必要时应提供基质效应研究有关的资料。

8.校准品及质控品（如适用）参照GB/T 21415—2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求，提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算相关资料，提供质控品赋值及其质控范围确定的相关资料。Anti-TPO已有国家标准品和国际标准品，试剂盒配套校准品和质控品，应参照GB/T 21415—2008的要求溯源至国家（国际）标准品。如校准品或质控品的基体不同于临床常用样本类型，还应提交校准物质互换性的相关研究资料。

9.样本类型的研究（如适用）如果试剂盒适用样本类型包括血浆样本，应采用各种适用抗凝剂抗凝的血浆样本分别与血清样本进行对比实验研究，样本量的选择应符合统计学意义。方法为对比线性范围内的同一病人的血清和血浆样本，样本浓度应均匀分布且包含医学决定水平以及低值浓度，以验证申报试剂盒对于血清和血浆样本检测结果的一致性。如同一病人的不同抗凝剂抗凝的高值血浆样本难以获得，可采用高值血清样本分别添加到健康人的血清和不同抗凝剂抗凝的血浆样本中进行验证。

性能指标的评价方法并无统一的标准可依，可根据不同的试剂特征进行，前提是必须保证研究的科学合理性。具体研究方法建议参考相关国内外有关体外诊断产品性能评估的文件进行。

（五）参考区间确定资料参考区间确定所采用的样本来源、确定方法及详细的试验资料。样本来源覆盖年龄、性别等因素，尽可能考虑样本来源的多样性、代表性。应明确参考人群的筛选标准，研究各组（如性别、年龄等）例数不应低于120例。建议参考CLSI C28-A3c或WS/T 402-2012《临床实验室检验项目参考区间的制定》进行相应研究。

参考值研究结果应在说明书【参考区间】项中进行相应说明。

（六）稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂盒的稳定性和适用样本的稳定性研究。试剂盒稳定性主要包括实时稳定性（有效期）、运输稳定性、开瓶（在机）稳定性、复溶稳定性（干粉或冻干粉）及热稳定性等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论，应涵盖产品中受稳定性影响的性能指标（如准确度、线性、重复性、检出限等）。

样本稳定性研究主要包括样本在室温、冷藏或冷冻保存条件下抗甲状腺过氧化物酶抗体含量的稳定性验证，可以在合理的温度范围内选择温度点（温度范围），每间隔一定的时间段即对储存样本进行稳定性验证，从而确定不同类型样本的保存条件及使用期限。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行研究。

试剂盒稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中分别进行详细说明。

（七）临床评价资料根据《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号），抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体检测试剂可免于进行临床试验，申请人可依照《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》开展评价。申请人如无法或不适于按照上述要求对产品进行临床评价，则应按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求开展临床试验。

下面仅对临床试验中的基本问题进行阐述。

1.临床试验研究方法选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对比试剂，采用试验用体外诊断试剂（以下称考核试剂）与之进行比较研究试验，证明本产品与已上市产品等效或优于已上市产品。对比试剂尽量选择方法学相同、线性范围、参考区间及精密度等性能接近的同类产品。

2.临床试验机构的选择 2.1应在至少两家经国家食品药品监督管理总局备案的临床试验机构开展临床试验。

2.2临床试验机构应有能力提供临床试验所需的各类样本，实验操作人员有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，考核试剂和对比试剂都应处于有效的质量控制下，定期对仪器进行校准，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

3.临床试验方案临床试验实施前，研究人员应从临床医学、检验医学、统计学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床试验机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。

试验方案中应确定严格的样本纳入/排除标准，任何已经入选的样本再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法及样本随机分配以保证试验结果的客观性。待评价试剂的样本类型应不超过参比试剂的样本类型，且每种样本类型例数的选择应符合基本的统计学要求。

4.研究对象选择 4.1临床试验样本量的确定：在符合指导原则有关最低样本要求的前提下，还应符合统计学要求。

4.1.1对于同源的不同样本类型，其中一种样本类型临床试验的样本数至少为200例，其他样本类型在至少2家（含2家）临床试验机构共验证不少于100例受试者的自身血清、血浆样本测试结果间的一致性（采用考核试剂评价），其中不同浓度样本分布情况与总例数中分布情况应一致。

4.1.2应考虑样本量的分布，各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。

4.2按说明书的样本要求，明确试验用样本的存贮条件、可否冻融等要求及避免使用的样本，血浆样本应明确抗凝剂的要求。实验中，尽可能使用新鲜样本，避免贮存。如无法避免使用贮存样品时，注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响。

4.3各种类型的样本浓度应覆盖考核试剂线性范围，尽可能均匀分布。尽可能使不少于30%样本的测定值处于参考区间以外，但在线性范围内。

4.4变更事项相关的临床试验:涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，产品临床试验总样本数至少为100例，并在至少2家（含2家）临床试验机构开展临床试验；

变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。

4.5应考虑在临床试验中选择部分含干扰物质的标本进行对比研究，包括高脂、溶血、黄疸的样本、类风湿因子等阳性样本，易共存的其他自身免疫抗体同时升高的患者标本，以从临床角度验证试剂的特异性。

5.统计分析对临床试验结果的统计应结合临床试验数据的正/偏态分布情况选择合适的统计方法，如离群值判断、相关分析、线性回归、Bland-Alraman分析（如绝对偏倚/偏差及相对偏倚/偏差分析）等。对于对比实验的等效性研究，最常用是对考核试剂和对比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析，以y=a+bx和R2的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y是考核试剂结果，x是对比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R2是判定系数，r是相关系数，同时应给出b的95%（或99%）置信区间。结合临床试验数据的对比情况，统计学负责人进行统计分析，应可以证明两种方法的检测结果具有较好的相关性。

分别计算医学决定水平处或参考区间临界值相对偏倚/偏差及95%置信区间。医学决定水平处相对偏倚应不大于允许误差（建议参照1/2CLIA’88、1/2室间质评可接受范围、1/2来源于生物变异的总允许误差、卫生行业标准、准确度相对偏差等相关要求设定允许误差）。

6.结果差异样本的验证对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。如无需复核，应详细说明理由。

7.临床试验总结报告撰写临床试验总结报告应对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并包括必要的基础数据和统计分析方法。具体撰写内容应符合《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）的要求。

（八）产品风险分析资料申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合YY/T 0316—2016/ISO 14971：2007《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》及附录H的要求。

风险分析资料应包含以下内容：

1.概述：简要介绍风险分析资料的编制依据、适用范围、产品描述、风险管理计划及实施情况等。

2.风险管理人员及其职责分工：明确风险管理小组成员及职责，制定风险管理流程图，明确风险管理活动的评审要求等。

3.风险可接受准则：明确风险可接受的准则。

4.预期用途和安全性有关特征的判定：以YY/T 0316—2016附录H为基础，判定产品预期用途和与安全性有关的特性，判定已知和可预见的危害、对患者风险的评估，并形成问题清单。

5.风险评价、风险控制和风险控制措施：对每一判定为危害的不正确结果的风险进行评价，并制定相应的风险控制方案及措施。

6.综合剩余风险的可接受性评价：对比采取风险控制措施前后的风险情况，对剩余风险的可接受性进行评价。

7.风险控制措施验证：对风险控制措施的有效性进行验证分析。

8.生产和生产后监测：对产品生产和生产后的性能进行内部和外部的监测。内部监测包括生产过程控制，外部监测包括用户投诉、不良事件、第三方性能评价等。本项内容由产品上市后补充，产品注册时提供监测信息表格的设计内容。

9.风险管理评审结论：风险管理小组下达风险评审结论。

（九）产品技术要求产品技术要求应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）和《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的相关规定。

产品技术要求不得低于行业标准YY/T 1458—2016《抗甲状腺过氧化物酶抗体定量检测试剂（盒）（化学发光免疫分析法）》的要求。

作为定量检测试剂盒，产品技术要求应主要包括以下性能指标：外观、装量、检出限、线性、准确度、重复性、批间差等。若有国家标准品或国际标准品、参考品，准确度首选国家标准品或国际标准品、参考品进行评估。

如注册单元中包含校准品或质控品，其性能指标的检验方法应在技术要求中予以描述。应至少包含外观、装量（干粉试剂可不做）、赋值准确度、均匀性。冻干型校准品和质控品还应检测批内瓶间差和复溶稳定性。

（十）产品注册检验报告根据《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的要求，首次申请注册的第二类产品应该在国家食品药品监督管理部门认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行样品的注册检测。Anti-TPO已有国家参考品、标准品，在注册检测时应采用国家参考品、标准品进行注册检验。注册申报资料中应包括相应的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。注册审查时提出补充检验要求的，应在原检验机构进行检验。

（十一）产品说明书说明书承载了产品预期用途、样本要求、检验方法、检测结果的解释以及注意事项等重要信息，是指导使用者正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的编写应符合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。

根据《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求并结合抗甲状腺过氧化物酶抗体本身的特点，对试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。

1.【产品名称】（1）通用名称：试剂盒名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：抗甲状腺过氧化物酶抗体测定试剂盒（化学发光免疫分析法）。名称中不应当出现样本类型及定量等内容。

（2）英文名称（如有）应当正确、完整，可直译，不宜只写缩写。

2.【包装规格】（1）应与产品技术要求中所列的包装规格及型号一致。

（2）注明装量或可测试的样本数，如××测试/盒、××mL。

（3）注明各包装规格的数量，如20mL×2。

（4）如申报产品的包装规格较多，不同包装规格之间应按照分隔层次分别使用顿号、逗号、分号进行区分，统一以句号结束。如仅单一包装规格，其后可以不加标点符号。

3.【预期用途】第一段：产品的预期用途建议描述为：本产品用于定量检测人血清或血浆中抗甲状腺过氧化物酶抗体的含量。适用的样本类型应结合实际的临床研究情况进行确认。

第二段：简要介绍抗甲状腺过氧化物酶抗体的临床意义。注：临床适应症相关信息应提供文献出处（标注并在【参考文献】列出）。

4.【检验原理】详细说明检验原理、方法，必要时可采用图示方法描述。

5.【主要组成成分】 5.1说明产品包含试剂组分的名称、数量等信息，涉及的英文缩写首次出现应全部以中文表述。

5.2对于多组分试剂应明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。如可互换，应提交相关验证材料。

5.3如试剂盒中包含耗材，应列明耗材名称、数量等信息。

5.4对于产品中不包含，但对该试验必需的试剂组分，应列出此类试剂的名称，提供稀释或混合方法及其他相关信息。

5.5试剂盒中如包含校准品和/或质控品，应说明其主要组成成分及其生物学来源：应注明校准品的定值及其溯源性，溯源性至少应写明溯源到的最高级别，包括：标准物质的发布单位。质控品的靶值范围如为批特异，可注明批特异，并附单独的靶值单。

6.【储存条件及有效期】根据产品的实时稳定性、开瓶稳定性、在机稳定性等稳定性研究结果，对产品的储存条件及有效期做以下说明：

6.1说明产品的储存条件及有效期，如：2℃~8℃、-18℃以下或其他温度条件保存的有效期限。

6.2如果打开包装后产品或组分的稳定性不同于原包装产品，则打开包装后产品或组分的储存条件也必须注明。

6.3如试剂盒各组分的稳定性不一致，则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。

6.4对于可以冷冻的试剂盒应注明冻融次数限制。

6.5增加“生产日期、使用期限或者失效日期：见标签”的字样。

注1：保存条件不应有模糊表述，稳定期限应以月或日或小时为单位。

注2：保存条件不应有模糊表述，如“常温”、“室温”，应明确贮存温度，如2℃~8℃，有效期12个月。

7.【适用仪器】说明可适用的仪器及型号，应写明具体适用仪器的型号，不能泛指某一系列仪器。适用仪器需写明厂家及型号，如不同包装规格适用于不同的机型，可写明适用关系。

8.【样本要求】重点明确以下内容：

8.1明确本产品适用的样本类型，血液样本应当说明对采血管及抗凝剂的要求，其他样本应说明样本采集、处理及保存方式。

8.2样本采集：采集时间点是否受临床症状、用药情况等因素的影响，尽量减少由于样本采集或处理不当对实验造成的影响。

8.3样本处理、运送及保存：明确样本处理方法、样本的保存条件及期限（短期、长期）等。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温，冻融次数的要求。

8.4应与样本稳定性的研究一致。

9.【检验方法】详细说明实验操作的各个步骤，包括：

9.1实验条件：实验环境的温度、湿度等注意事项，检验试剂及样本复温、试剂孵育温度等要求。

9.2试剂准备及配制方法、注意事项。

9.3待测样本的预处理方法、步骤及注意事项。

9.4明确样本检测的操作步骤，如样本满足临床检测需要的加样量及观察时间。

9.5校准：校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制方法。对适用于具有校准曲线保存功能检测仪器的产品，应注明校准周期。

9.6质量控制：明确质控品的选择、质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等；

建议在本部分注明以下字样：如果质控失控时，应分析原因并采取纠正措施。

10.【参考区间】 10.1应注明常用样本类型的正常参考区间，并简要说明参考区间确定的依据，如样本量、人群、年龄、统计方法等。

10.2建议注明以下字样“建议各实验室根据实际条件及接触人群建立自己的参考区间”。

11.【检验结果的解释】对所有可能出现的结果进行合理的解释：

11.1本试剂盒的检测结果仅供临床参考，不得作为患者病情评价的唯一指标，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。

11.2分析异常值出现的可能因素，明确说明何种情况下需要进行重复检测，以及在重复检测时对待测样本可能采取的优化条件等进行详述。

11.3超出检测范围的样本怎样报告结果，如要得到准确的结果需怎样处理，如需稀释，应注明稀释方法、最佳或最大稀释比例等。

12.【检验方法的局限性】 12.1干扰物质及钩状效应（HOOK效应，如适用）对检测结果的影响，结果应量化表示，禁用轻度、严重等模糊表述。

12.2有关假性升高或降低结果的可能性分析。

12.3抗凝剂对检测结果的影响（如适用）。

13.【产品性能指标】根据产品技术要求对性能指标进行描述。应至少包括：检出限、准确度、线性、重复性、批间差等。

14.【注意事项】应至少包括以下内容：

14.1仅用于体外诊断。

14.2有关人源组分（如有）的警告，如：试剂盒内质控品或其他可能含有人源物质的组分，虽已经通过了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab和Anti-TP等项目的检测，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。

14.3使用不同生产商的试剂盒对同一份样本进行检测可能会存在差异。

14.4如无确切的证据证明其安全性，对所有样本和反应废弃物都视为传染源进行处理。

14.5有关实验操作、样本保存及处理等其他注意事项。

15.【标识的解释】如有图形或符号，请解释其代表的意义。如没有，本项可以缺省。

16.【参考文献】注明引用的参考文献，并在说明书相应内容处标注参考文献编号。参考文献的格式参考论文规范要求。

17.【基本信息】根据《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求编写。

17.1注册人与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称、住所、联系方式，售后服务单位名称、联系方式、生产地址、生产许可证编号。

17.2委托生产的按照以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称、住所、联系方式、售后服务单位名称、联系方式，受托企业的名称、住所、生产地址、生产许可证编号。

18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】注明该产品的注册证编号/产品技术要求编号。

19.【说明书核准日期及修改日期】注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。

三、审查关注点（一）技术要求中性能指标的设定及检验方法是否符合相关行业标准的要求；

技术要求的格式是否符合《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的相关规定。

（二）产品说明书的编写内容及格式是否符合《关于发布体外诊断试剂说明书编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求。

（三）分析性能评估指标及结果是否满足产品技术要求的规定；

是否满足本指导原则中分析性能评估的要求。

（四）参考区间确定使用的方法是否合理，数据统计是否符合统计学的相关要求，结论是否与说明书声称一致。

（五）产品稳定性研究方法是否合理，稳定性结论是否与说明书声称一致。

（六）临床试验采用的样本类型是否满足产品声称的预期用途，样本量及临床试验机构的选择、对比试剂的选择、统计方法及研究结果、临床方案及报告撰写的格式等是否符合《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）或《免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价资料基本要求（试行）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第179号）对相关内容的规定。

（七）产品风险分析资料的撰写是否符合YY/T 0316—2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。

8.体外诊断试剂质量管理职责篇八

1、负责提出公司计算机网络的建设与发展规划。

2、负责公司计算机网络的安全和维护工作。

3、负责公司计算机管理系统的管理、维护工作，保证公司管理系统正常运

行。

4、负责维护公司内计算机及相关技术设备的软硬件系统。

5、负责公司Web站点的建设和日常维护工作。

6、负责公司计算机及相关设备更新升级、登记、统计等管理工作。

7、负责统计各类与公司相关数据。

8、负责公司计算机基础知识的培训工作。

9、负责公司服务器的开启、关闭或此工作的授权。

10、在公司需要购置计算机硬件设备时，负责硬件设备市场行情的价格、性能信息的提交。

（10）售后服务岗位职责

1.质管部全面负责公司售后服务的管理工作，包括相关售后服务标准的确定、实施规范、政策制定和修改，以及服务资源的统一规划和配置，是公司售后服务工作的具体指导和监督部门。销售部负责客户投诉的接待及受理工作。2.负责建立售后服务信息管理系统（客户服务档案、质量跟踪及反馈）3.负责收集用户和客户意见，整理和分析产品售后服务中反馈的数据和信息，分别转送公司相关部门。

4.负责对公司售后服务政策的最终解释，加强与用户的沟通，裁定和调解售后服务中的纠纷。5.制订售后服务人员培训计划并实施

（1）对客户投诉在三个工作日内做出处置意见。（2）建立售后服务回访制度，采用抽样方式对消费者进行回访，进一步了解消费者对售后服务的满意程度，做好相关记录

（1）一一一一.质量管理部经理质量职责（1）认真贯彻执行《产品质量法》、《医疗器械监督管理条例》等法律、法规、规章以及有关政策，加强企业的全面质量管理工作，有效实施质量目标的完成；（2）指导各部门有效展开质量方针、目标，编制质量计划的指标，并督促质量目标的完成；（3）负责督促质量管理机构组织起草、编制质量管理制度、质量职责及经营环节的质量程序文件，并保证文件的实施；（4）定期组织召开质量分析会、质量管理员会议，听取质量动态的汇报并做出有关质量问题处理意见；（5）负责对首营企业、首营品种审批；（6）负责协调部门之间质量管理工作有序开展；（7）主管质量方面培训教育工作的实施

质量管理员质量职责

1.树立“质量第一”的观念，坚持质量效益的原则，承担质量管理方面的具体工作，在诊断试剂质量管理、工作质量管理方面有效行使裁决权； 2.依据企业质量方针目标，制定本部门的质量工作计划，并协助部门领导组织实施； 3.负责质量管理文件在本部门的执行，定期检查制度执行情况，对存在问题提出改进措施，并做好记录； 4.对企业经营过程中的诊断试剂质量进行严格检查监督，定期对企业质量管理工作的执行情况进行检查、考核，在企业内部有效行使否决权； 5.在企业各部门的协助下，做好本企业的质量培训、教育工作； 6.负责对上报的质量问题进行复查、确认、处理、追踪； 7.负责对诊断试剂养护工作的业务技术进行指导； 8.负责处理诊断试剂质量查询。对客户反映的质量问题填写查询登记表，及时查出原因，迅速予以答复解决，并按月整理查询情况报送质量和业务部门； 9.负责质量信息的管理工作。经常收集各种诊断试剂信息和各种有关质量的意见建议，组织传递反馈，并定期进行统计分析，提供分析报告； 10.负责不合格诊断试剂报损前的审核及报废诊断试剂处理的监督工作，做好不合格诊断试剂相关记录； 11.收集、保管好本部门的质量资料、档案，督促各岗位做好各类台账、记录、保证本部门各项质量活动记录的完整性、准确性和可追溯性； 12.协助部门领导组织本部门的质量分析会，做好记录，及时填报质量统计报表和各类信息处理单； 13.负责诊断试剂不良反应信息的处理及报告工作。

（4）采购部经理的质量职责

1.树立“质量第一”的观念，严格执行各种法律法规。2.坚持按需进货，择优采购的原则，把好进货质量第一关。3.认真审查供货单位的法定资格，考察其履行合同的能力，必要时配合质量管理部对其进行现场考察，签订质量保证协议，确保购进渠道的合法性。4.负责建立合格供货方及合格经营品种目录，建立完善的供货企业管理档案。5.签订购货合同时必须按规定明确必要的质量条款。6.对首营企业、首营品种的初审报批承担直接责任，负责向供货单位索取合法证照、生产批文、产品质量标准和首批样品等审核资料。7.了解供货单位的生产状况、质量状况，及时反馈信息，为质量管理部开展质量控制提供依据。8.协助质量管理部门对不合格试剂实行严格控制，在质量管理部的监督下，承担报损、销毁不合格试剂的具体执行工作

（5）质量验收员质量职责

1.树立“质量第一”的观念，坚持质量原则，把好诊断试剂入库质量第一关； 2.负责按法定标准和合同规定的质量条款对购进诊断试剂、销售退回诊断试剂逐批进行验收，有效行使否决权； 3.验收不合格的诊断试剂不得入库； 4.验收诊断试剂应在符合规定的场所进行，在规定期限内完成； 5.应按照“诊断试剂验收抽样程序”的规定，保证验收抽取的样品具有质量代表性； 6.验收时应对诊断试剂的包装、标签、说明书以及有关要求的证明文件进行逐一检查，整件诊断试剂包装中应有产品合格证； 7.验收特殊管理诊断试剂,其包装的标签或说明书上有规定的标识和警示说明。8.验收进口诊断试剂，其包装的标签应以中文注明诊断试剂的名称、主要成份以及注册证号，并有中文说明书，并有合法的相关证明文件； 9.验收首营品种，应有首批到货诊断试剂同批号的诊断试剂出厂检验报告书； 10.销后退回的诊断试剂，应按进货验收的规定验收，必要时应抽样送检； 11.验收完毕，应将抽样诊断试剂包装复原，并标明抽样标记； 12.验收不合格诊断试剂应报质量管理部确认： 13.规范填写验收记录，做到字迹清楚、内容真实、项目齐全、批号数量准确、结论明确、签章规范； 14.验收记录保存至超过诊断试剂有效期一年，但不得少于三年

（7）购销业务员职责

1.认真学习和遵守国家对医疗器械监督管理条例的法规、规章和各专项规定及本公司的质量管理制度，在业务工作全过程做到依法经营，保证商品质量关。2.树立质量第一的观念，坚持按需进货，择优采购的原则，把好质量关。3.检查业务单位的《医疗器械生产（经营）企业许可证》，确认业务单位的法定资格和履行合同能力。4.签订购销合同时，必须签订明确质量条款及标准。了解本公司库存商品的质量情况，销售商品时主动向对方正确介绍商品的性质、性能和用途，对用户负责。5.不得购进和销售无注册证，不合格产品以及未备案或未取得《医疗器械生产企业许可证》企业生产的产品，过期失效及国家明令禁止的产品。6.严格执行适销对路、以销定购、择有选购的原则，根据市场动态和库存动态合理提出经营计划，强化有效销售，保存合理库存，优化品种结构。7.严格执行“先进先销”、“近期先销”的原则，对长时间不动销、少动销或近期商品要积极采取措施解决并及时反映汇报。8.及时反馈客户对本公司商品及服务质量的意见和要求，配合有关人员处理客户的查询和意见，为了提高改进质量管理工作提供市场动态信息。

（6）保管员质量职责

1.加强“质量第一”的观念，认真执行《医疗器械监督管理条例》等法律法规保证在库诊断试剂的储存质量，对仓储管理过程中的诊断试剂质量负主要责任； 2.负责对库房储存条件的监测，并采取正确措施有效调控； 3.按照诊断试剂储存性质的要求，合理的对诊断试剂进行分类储存； 4.按诊断试剂储存温湿度条件要求，储存于相应的仓库中； 5.在养护员指导下做好库房温、湿度管理工作，每天上午9时和下午16时，各记录一次库房温、湿度。6.凭验收员签字或盖章的入库凭证收货，对货与单不符、质量异常、包装不牢或破损、标志模糊等情况，予以拒收并报告质量管理部； 7.搬运和堆垛应严格遵守诊断试剂外包图示或标志的要求，规范操作。怕压诊断试剂应控制堆放高度。五距规范，合理利用库容； 8.做好货位编号及色标管理； 9.诊断试剂应按的批号，按批号及效期远近依次或分开堆码，并有明显标志，不同批号药品不得混垛； 10.销后退回的诊断试剂，凭经营部门开具的退货凭证收货，存放于退货诊断试剂库（区），并做好退货记录； 11.负责对不合格诊断试剂进行有效控制，专人专帐管理； 12.设立保管帐卡，按批号正确记载诊断试剂进、出、存动态，保证帐货、帐卡、帐帐相符，及时分析、反馈诊断试剂库存结构及适销情况； 13.做好诊断试剂效期管理工作，一年内近效期诊断试剂按月填写效期催报表； 14.严格按先产先出、近期先出、按批号发货的原则办理出库；15.做好诊断试剂出库复核管理工作，严格把好诊断试剂出库质量关。16.注：①五距：货位间距不小于100厘米 17.垛与墙的间距不小于30厘米 18.垛与屋顶（房梁）间距不小于30厘米 19.垛与散热器或供暖管道间距不小于30厘米 20.垛与地面的间距小小于10厘米

一、②色标：待验品、退货诊断试剂--黄色 a)合格品、待发诊断试剂--绿色 b)不合格--红色

（8）运输员质量职责

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