靶向药物肺癌治疗案例

靶向药物肺癌治疗案例（精选5篇）

1.靶向药物肺癌治疗案例 篇一

胡宏祥, 王学清, 张 华*, 张 强

(北京大学药学院, 北京 100191)

摘要: 肿瘤分子靶向药物因其特异性强、耐受性好等特点, 在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。分子靶向治疗药物的种类很多, 包括单克隆抗体和小分子激酶抑制剂等, 从首个单抗药物利妥昔单抗上市到目前为止, 已被批准上市的药物达50多种, 抗肿瘤靶点也趋于多样化。以肿瘤细胞特异性分子靶点为导向的药物研发已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势。本文对FDA批准上市的分子靶向药物进行总结, 按照作用靶点的不同进行分类, 并对各类药物的分子机制及临床使用情况作一概述。

关键词: 分子靶向治疗; 单克隆抗体; 蛋白酪氨酸激酶; 抗肿瘤

中图分类号: R943 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 10-1232-08

Mechanism and clinical progress of molecular targeted cancer therapy

HU Hong-xiang, WANG Xue-qing, ZHANG Hua*, ZHANG Qiang

(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)

Abstract: Molecular target-based cancer therapy is playing a more and more important role in cancer therapy because of its high specificity, good tolerance and so on. There are different kinds of molecular targeted drugs such as monoclonal antibodies and small molecular kinase inhibitors, and more than 50 drugs have been

approved since . When the first monoclonal antibody, rituximab, was on the market. The development of molecular target-based cancer therapeutics has become the main approach. Based on this, we summarized the drugs approved by FDA and introduced their mechanism of actions and clinical applications. In order to incorporate most molecular targeted drugs and describe clearly various characteristics, we divided them into four categories: drugs related to EGFR, drugs related to antiangiogenesis, drugs related to specific antigen and other targeted drugs. The purpose of this review is to provide a current status of this field and discover the main problems in the molecular targeted therapy.

Key words: molecular targeted therapy; monoclonal antibody; protein-tyrosine kinases; anti-cancer

肿瘤分子靶向治疗 (molecular targeted therapy) 因的活化, 达到程序化逆转肿瘤细胞分化的能力, 或者间接靶向肿瘤新生血管, 使肿瘤细胞缺血而产生凋亡、坏死[1]。与传统细胞毒药物不同的是, 分子靶向治疗主要针对病变细胞, 具有特异性抗肿瘤作用, 可以减少对正常组织的损伤, 因此毒性 (骨髓抑制、脱发和肾功能损害等) 明显减少。19, 首个分子

与激素治疗、免疫治疗和细胞毒化疗药治疗共同构成了现代肿瘤药物治疗的主要治疗手段。肿瘤分子靶向治疗是指在细胞分子水平上, 针对主要的致癌相关分子设计相应的治疗药物, 药物进入体内后特异性选择致癌分子发生作用, 下调受体的表达或下游基

收稿日期: 2015-06-25; 修回日期: 2015-08-11.

靶向药物利妥昔单抗被FDA批准用于治疗非霍奇金

淋巴 瘤 , 此 后 分子靶向药物的研发 呈现了迅猛发展

的态势, 并于初入选了本世纪最初科学领域十项重大进展。目前对分子靶向药物的分类尚没

基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (81202470).

*通讯作者 Tel / Fax: 86-10-82805724, E-mail: zhangpharm@bjmu.edu.cn

2.靶向药物肺癌治疗案例 篇二

手术完整切除仍然是根治胃肠间质瘤的惟一方法, 但尽管经过根治性手术切除, 仍有40%～80%的GIST患者出现腹腔内复发, 包括局部复发、腹膜播种或肝转移[2]。传统的放化疗手段对GIST疗效不佳[3], 伊马替尼与舒尼替尼等分子靶向药物的出现, 明显改善了转移性GIST的客观疗效, 延长了患者总生存期;而手术与分子靶向药物的综合治疗, 更是从整体上改变了胃肠间质瘤的治疗模式。

1 甲磺酸伊马替尼

1.1 甲磺酸伊马替尼的作用机理

伊马替尼 (Imatinib) , 通用名为甲磺酸伊马替尼, 分子式为C29H31N7OCH4SO3, 分子量为589.7 Da, 化学名为:4-[ (4-甲基-4-哌嗪) 甲基]-N-[4-甲基-3-{[4- (吡啶) -2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸盐;属于2-苯氨基嘧啶的衍生物。其结构式见图1。

甲磺酸伊马替尼是一种选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂, 其作用靶点主要包括c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及KIT。

1.2 复发或转移性GIST的一线治疗

B2222试验[4]为一项开放性多中心Ⅱ期临床研究。转移复发GIST患者接受400mg/d甲磺酸伊马替尼治疗, 疾病控制率达83.7%, 中位总生存时间达到57个月, 中位治疗有效持续时间29个月;常见的不良反应包括水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉挛、腹泻等。

法国肉瘤组的一项随机对照Ⅲ期临床研究BFR14[5], 患者被随机分为持续用药组 (400 mg/d) 、中断治疗组。1年后结果显示中断治疗组的中位无进展生存时间 (PFS) 明显降低 (P<0.01) 。结果提示对于转移复发/不可切除GIST, 如果甲磺酸伊马替尼治疗有效, 应持续用药, 直至疾病进展或因毒性反应不能耐受。

目前, 美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南[6]与欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 指南[7]及中国GIST诊治专家共识[8]均推荐伊马替尼400 mg/d作为复发或转移性胃肠间质瘤一线标准治疗方案。

1.3 甲磺酸伊马替尼提高剂量治疗晚期耐药的GIST

两项Ⅲ期多中心临床研究北美协作组研究 (S0033研究) [9]与欧洲与澳洲合作组研究 (EORTC STBSG 62005研究) [10], 对比高低剂量伊马替尼治疗复发或转移性GIST的临床疗效和安全性:研究设计均为伊马替尼400 mg/d对比800 mg/d, 伊马替尼400 mg/d无效患者交叉至高剂量组。

S0033与EORTC62005研究中, 部分接受伊马替尼400 mg/d治疗进展的患者交叉至高剂量800 mg/d组, 约1/3患者再次获得肿瘤控制, 中位无进展生存期分别为5个月与81 d;交叉后加重的不良反应主要为贫血和乏力, 提示伊马替尼标准剂量治疗失败后继续增加剂量至800 mg/d仍可使部分患者获益。由于东西方人群在体表面积上存在较大差异, 故中国GIST患者能否耐受伊马替尼高剂量治疗存在争议。北京大学肿瘤医院沈琳教授报告[11]中国GIST患者在伊马替尼400 mg/d治疗失败后, 增加剂量至600 mg/d获得与西方两项研究类似的结果, 但中国患者对伊马替尼800 mg/d耐受性差。因此NCCN指南与ESMO指南推荐伊马替尼400 mg/d失败后可增加剂量至800 mg/d, 而中国GIST专家共识推荐伊马替尼400 mg/d失败后应优先增加剂量至600 mg/d。

1.4 甲磺酸伊马替尼辅助治疗中高度复发风险GIST

美国外科协会于2007年首次报告了伊马替尼辅助治疗GIST的结果[12], Z9001研究采用双盲、随机、安慰剂对照方法, 对肿瘤长径>3 cm的GIST在肿瘤完整切除术后给予伊马替尼400 mg/d辅助治疗12个月, 观察2组患者的术后无复发生存率。结果显示伊马替尼辅助治疗组对比安慰剂组明显改善了术后1年无复发生存 (97%vs 83%, P<0.01) , 确定了伊马替尼辅助治疗GIST的地位。

北京大学肿瘤医院沈琳教授2011年报道了伊马替尼辅助治疗GIST 3年的研究结果[13], 高度复发风险的GIST患者术后接受辅助治疗3年, 无复发生存率 (85%) 明显高于同类研究辅助治疗1年的结果, 提示延长辅助治疗时间可能提供更高的获益。

Joensuu报告的来自德国与斯堪的纳维亚半岛国家的SSGXVIII/AIO研究结果显示[14], 延长辅助治疗时间至3年对比1年, 不仅进一步改善无复发生存率 (86.6%vs 60.1%) , 而且改善了患者的5年总生存率 (92%vs 81.7%) 。明确了辅助治疗时限应延长到3年, 而且表明伊马替尼辅助治疗真正改变了GIST患者的生存模式。

2 苹果酸舒尼替尼

2.1 苹果酸舒尼替尼用于GIST的作用机理

苹果酸舒尼替尼为小分子物质, 分子式C22H27FN4O2, 游离碱分子量为398.48 Da, 临床试验所用的L苹果酸盐分子量为532.57 Da。L-苹果酸盐的化学名称为: (Z) -N-[2- (二乙苹果酸舒尼替尼胺基) -乙基]-5-[ (5-氟-2-氧代-1, 2-二氢-3H-吲哚-亚基) 甲基]-2, 4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐。其结构式见图2。

苹果酸舒尼替尼是一种口服的小分子抗癌物质, 抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种受体酪氨酸激酶 (RTK) 。舒尼替尼作用靶点包括VEGFR-1、-2、和-3, PDGFR-α和-β、KIT、CSF-1R, FLT-3和RET。

2.2 舒尼替尼治疗伊马替尼失败的晚期胃肠间质瘤

舒尼替尼作为多靶点的分子靶向药物, 可通过抗c-kit/PDGFRA酪氨酸激酶通路作用与抗肿瘤血管生成作用两条途径治疗GIST, 因而作为伊马替尼治疗失败的GIST二线治疗引起关注。Demetri教授在2005年报告了舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的晚期GIST的国际多中心随机对照研究中期结果[15], 治疗组对比安慰剂组显著改善了中位肿瘤进展时间 (27.3周vs6.4周) ;在2008年报告了最终生存数据, 舒尼替尼治疗组患者总生存期优于安慰剂组 (73.9周vs 35.7周) [16], 提示舒尼替尼作为二线治疗具有肯定的抗肿瘤活性。

3 c-kit基因突变预测伊马替尼与舒尼替尼疗效

c-kit/PDGFRA突变类型可预测伊马替尼疗效, B2222研究中[4], 外显子11突变疗效最佳, 其次为外显子9突变, 野生型GIST疗效最差;PDGFRA D842V突变可能对伊马替尼、舒尼替尼治疗原发耐药。目前尚缺乏足够的伊马替尼增加剂量治疗与基因突变的相关性的循证医学证据。

c-kit/PDGFRA基因突变不仅可预测伊马替尼治疗晚期GIST的疗效, 亦对舒尼替尼治疗晚期GIST的疗效有预测价值。Heinrich根据舒尼替尼Ⅰ期、Ⅱ期临床研究进行回顾性分析发现[17], 舒尼替尼治疗原发外显子9突变及c-kit/PDGFRA野生型GIST患者的PFS与总生存时间 (OS) 均明显优于外显子11突变患者;在对继发突变研究中发现, 继发外显子13, 14突变患者接受舒尼替尼治疗疗效优于继发外显子17, 18突变。提示原发外显子9突变、野生型GIST、继发外显子13, 14突变GIST更适合接受舒尼替尼二线治疗, 而继发外显子17, 18突变GIST接受舒尼替尼治疗效果不佳。

4 其他具有潜在治疗GIST效果的分子靶向药物

4.1 索拉非尼

在2009年美国临床肿瘤协会 (ASCO) 会议上Flecher教授报告了一组体外研究结果[18], 索拉菲尼对外显子13, 14突变及大部分外显子17突变GIST具有明确抗肿瘤活性, 提示对舒尼替尼耐药的继发外显子17突变, 索拉菲尼可能具有进一步的抗肿瘤作用;同时在索拉菲尼三线、四线治疗耐药GIST的小样本研究中[19,20], 均获得了约70%的肿瘤控制率与4个月～5个月的中位PFS, 显现出了其治疗耐药GIST的前景, 但目前尚缺乏大样本多中心的随机对照研究结果进行支持。

4.2 Regorafenib

Regorafenib是索拉非尼的姊妹产品, 具有与其相似的作用靶点。在2011年ASCO年会报道的Ⅱ期临床研究中[21], Regorafenib治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的转移性GIST中, 肿瘤控制率达到54.9%。显示了良好的抗肿瘤活性, 全球多中心的Ⅲ期临床研究正在进行中。

4.3 尼罗替尼

尼罗替尼作为与伊马替尼具有相同作用靶点但其结合力更强的酪氨酸激酶抑制剂, 目前正在进行国际多中心临床对照研究, 一线治疗晚期GIST与二线治疗伊马替尼耐药GIST;同时在其他体外研究与小样本临床研究中[22], 尼罗替尼亦初步显示出了对伊马替尼耐药及舒尼替尼耐药GIST的抗肿瘤活性, 特别是在体外研究结果中, 尼罗替尼治疗原发外显子11突变同时继发外显子17突变GIST疗效优于舒尼替尼。提示尼罗替尼在伊马替尼和 (或) 舒尼替尼耐药GIST的二线、三线治疗中, 可能具有抗肿瘤活性。

4.4 Dasatinib

Dasatinib是作用于KIT、PDGFRA、ABL、SRC的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 早期研究显示其对包括伊马替尼、舒尼替尼、尼罗替尼等多个TKI耐药的PDGFRA D842V突变的GIST可能治疗有效而引起关注。2011年ASCO年会中报道Dasatinib治疗伊马替尼与舒尼替尼耐药GIST的Ⅱ期研究中[23], 肿瘤缓解率为32%, 特别是治疗野生型GIST的中位PFS为8.4个月, 显示其对野生型耐药GIST的良好疗效。

3.靶向药物肺癌治疗案例 篇三

甲巯咪唑(他巴唑)和丙硫氧嘧啶是治疗甲亢的常用药物。它们能抑制甲状腺过氧化物酶的活性,抑制碘化物形成活性碘,抑制单碘酪氨酸转化为双碘酪氨酸,阻断甲状腺激素的合成。但是,甲亢患者在服用甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶后,可能会出现粒细胞减少症等不良反应。美国的研究发现,成年人及儿童在服用丙硫氧嘧啶后可出现严重的肝衰竭和血管炎,甚至可导致患者死亡。与丙硫氧嘧啶相比,甲巯咪唑引发的严重不良反应较轻,而且引发不良反应的几率较低。但是,甲巯咪唑最大的安全剂量为每天服10毫克,而甲亢患者在每天口服15毫克的甲巯咪唑时才能取得理想的疗效。也就是说,甲亢患者必须每天服用过量的甲巯咪唑,使自己处于“亚中毒”的状态,才能取得较好的疗效。因此,此病患者在服用甲巯咪唑进行治疗时也常会发生各种不良反应,如肝衰竭、粒细胞缺乏症(这两种不良反应均可导致患者死亡)等。针对这种情况,医学家们一直想研制一种不需口服,能将甲巯咪唑直接运送到甲状腺组织内,以降低用药量、减少药物毒副作用的“靶向”疗法。经过多年的努力,我国医学工作者成功地研制出这种甲巯咪唑外用靶向药物--佳琪亚软膏。甲亢患者可将此药涂敷于颈前甲状腺表面的皮肤上进行治疗,从而可避免因口服过量的甲巯咪唑而引发严重的不良反应。

甲亢患者在使用这类软膏型药物进行治疗时往往难以把握准确的用量,因此常会发生用药过量的情况。为此,生产厂家为佳琪亚软膏配备了进口的精密定量泵(每按压此泵1次可挤出0.1克的软膏,其中约含有5毫克的甲巯咪唑),从而保证了用药的安全性和有效性。此药的用法是:每次挤出0.1克的软膏,将其均匀地涂敷于颈前甲状腺表面的皮肤上,并用手指在涂药的部位轻轻地揉擦3~5分钟,使药物渗入甲状腺内,每日涂药3次。临床研究证实,甲亢患者按照此法进行治疗,每日实际摄入甲巯咪唑的剂量为0.3毫克,却可取得按照常规用量服用甲巯咪唑片(每日服1次,每次服10毫克)的疗效,从而可避免各种不良反应的发生。临床实践证实,此药具有安全性高、使用方便、疗效确切、全身不良反应少等优点。经过上海长征医院、华山医院等医院的临床验证,甲亢患者在局部涂敷此药膏进行治疗后,其病情得到良好控制的几率约为84.8%,治疗的有效率约为97%,而在口服甲巯咪唑进行治疗后其病情得到控制的几率约为73.8%,其有效率约为96.9%。甲亢患者使用这两种药物进行治疗的临床效果没有明显的差别,但使用甲巯咪唑软膏的患者发生皮疹、转氨酶升高、粒细胞缺乏症及胃肠道反应等全身不良反应的几率要低得多。

笔者曾治疗1例54岁的女性甲亢患者。在初诊时,她的白细胞计数和中性粒细胞计数均偏低。笔者让她同时服用甲巯咪唑和升白细胞的药物进行治疗,但用药3天后其白细胞计数仍持续下降。于是,笔者让她停用甲巯咪唑,改用甲巯咪唑软膏,同时使用升白细胞药物进行治疗。在连续使用甲巯咪唑软膏治疗2个月后,该患者的粒细胞指数上升至接近正常的水平,其游离T3、游离T4的指数也趋于正常,取得了很好的疗效。

需要注意的是,少数甲亢患者在使用佳琪亚软膏后可出现患处皮肤瘙痒、灼热、紧缩、脱屑等不良反应(此类不良反应的发生率约为19.4%,症状一般较轻,在1~2周后可自行消失)。因此,甲亢患者在颈部涂敷此药时应保持敷药处皮肤的清洁干爽,在涂敷软膏时用力应轻柔,尽量不用肥皂清洗涂过药的皮肤。有些患者在使用此药期间还可出现肝功能异常和粒细胞减少的症状(发生此类不良反应的几率约为1.4%,远低于口服甲巯咪唑片发生不良反应的几率)。因此,在使用佳琪亚软膏期间,此病患者应定期检查肝功能和血象,若出现肝功能异常或白细胞减少的情况应立即停药,并在医生的指导下进行对症治疗。孕妇若使用佳琪亚软膏进行治疗,此药的有效成分可通过胎盘屏障进入胎儿体内,对其造成不良的影响。因此,患有甲亢的孕妇在使用此药前应详细地咨询专科医生。甲巯咪唑可进入女性的乳汁中,因此哺乳期女性应禁用此药。

4.靶向抗肿瘤药物研究进展 篇四

1.1 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

DNA拓扑异构酶Ⅰ (topoisomer-aseⅠ, TopoⅠ) 在DNA复制、转录、重组, 以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用, 它是生物体内广泛存在的一类必需酶。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性, 其TopoⅠ的水平及活性远远高于正常体细胞, 因此抑制TopoⅠ酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖, 进而杀死肿瘤细胞的作用。随着TopoⅠ特异性抑制剂喜树碱 (camp tothecin, CPT) 类似物在临床中的广泛应用, 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。目前正在进行研究的TopoⅠ抑制剂可分为CPT类化合物和非CPT类化合物。而且, 已经有3个CPT衍生物伊立替康、拓扑替康和羟基CPT分别在国内外上市, 在临床上分别用于结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等的治疗。同时, 还有30多个CPT衍生物正在进行临床前和临床研究。一些天然或半合成的TopⅠ和TopⅡ双重抑制剂的出现也为寻找新颖的化学治疗药物提供了新的方向, 如BN80927是高CPT类化合物中最具有特色的一个化合物, 它不仅能抑制TopⅠ, 对于TopⅡ也有较强的抑制活性, 在抑酶试验中, 它显示出了高于SN38 (7-乙基-10羟基-喜树碱) 的抑制TopⅠ和高于VP16 (足叶乙苷) 的抑制TopⅡ的活性, 而且在临床前异种移植PC3 (雄性素非依赖性前列腺癌细胞株) 和DU145 (雄性素非依赖性前列腺癌细胞株) 前列腺癌细胞株的小鼠体内试验中, 口服给药, 也显示了比拓扑替康和伊立替康更强的效果[1]。

1.2 端粒酶抑制剂

端粒酶是一种RNA聚合酶, 能以本身RNA为模板, 在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸Tr AGGG的重复序列, 以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短, 解决“末端复制问题”。许多研究已表明, 抑制端粒酶的活性将导致端粒长度的缩短, 肿瘤细胞进入静止状态, 最后产生细胞凋亡。端粒酶在85%~95%的恶性肿瘤中呈阳性, 而正常体细胞则呈阴性, 端粒酶抑制剂是一类潜在的高选择性的抗肿瘤药物, 在恶性肿瘤的基因治疗中有重要作用。已发现的端粒酶抑制剂有AZT (3'-叠氮-3'-脱氧胸苷) 、AZGTP (7-deaza-2'-deoxyguno sine5'-triphosphate) 及其衍生物、异噻唑啉衍生物TMPI、类黄连素、小的非核苷合成复合物BIBR, 由8个环状分子组成的天然产物Telomestatin (SOT-095) , Telomes-tatin结合末端着丝粒的悬突, 修复单链构象, 随着延缓细胞活性的降低, 悬突的大小也逐渐减少。Telomestain能抑制骨髓瘤细胞端粒酶活性, 减少端粒长度, 促进细胞死亡。

1.3 细胞凋亡诱导剂

细胞凋亡是一个多因素参与的生理过程, 肿瘤的发生与细胞凋亡受阻有关。根据细胞凋亡发生的过程, 凋亡途径分为内源性和外源性。内源性途径由Bcl-2蛋白家族控制, 外源性途径通过细胞表面死亡受体起作用。两条途径通过caspases效应分子发挥作用, caspases是蛋白水解酶, 可导致细胞死亡。Bcl-2反义核苷酸Oblimersen (Ge-nasense) 是可以抑制Bcl-2作用的药物, 正在转移性黑素瘤和慢性淋巴细胞白血病患者中进行Ⅲ期临床试验[2];目前由GENTA公司开发研制的反义Bcl-2 (G3139) 在黑素瘤、骨髓瘤和白血病的治疗中进入Ⅱ期临床试验阶段, 在多种实体瘤的治疗中已进入Ⅲ期临床研究阶段。

1.4 肿瘤新生血管生成抑制剂

和与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比, 靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性, 更低的毒性, 以及有利于克服肿瘤的耐药性, 而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。抗肿瘤新生血管药物的主要类型有:以血管内皮细胞生长因子为靶点的单克隆抗体, 如贝伐单抗 (阿瓦斯丁) ;以血管内皮细胞生长因子受体为靶点的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂, 如索拉非尼、舒尼替尼;作用于血管内皮细胞靶点的血管生成抑制剂, 如重组人血管内皮抑制素 (恩度) 、沙利度胺 (反应停) 。此外, 对多种糖类物质的体内外药理研究表明, 它们也具有良好的抗血管生成活性, 并且基本无不良反应, 特别是硫酸化寡聚糖PI-88在临床试验中的良好表现。PI-88是通过半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸酯, 其通过对成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子以及乙酰肝素酶的作用, 抑制血管生成, 阻止肿瘤生长和转移。到目前为止, 它是惟一进入临床试验的类肝素酶抑制剂, 并且已经进行了多种Ⅱ期临床试验评价。从已结束的Ⅱ期临床试验数据来看, 对于手术切除后的肝癌患者, PI-88可以有效延长肝癌的复发时间, 更可降低肝癌的复发率。用于治疗晚期恶性肿瘤患者的血管生成, 正在进行Ⅲ期临床试验;在体内试验也证实, PI-88类似物有明显的抑制血管生成的作用, 有些新化合物显示出更强抑制作用。

1.5 单抗靶向药物

单抗靶向药物是近年竞相开发的品种, 它是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别, 从而把药物直接导向肿瘤细胞, 它提高了药物的疗效, 降低药物对循环系统及其他部位的毒性。根据其结构, 单抗靶向药物类可以分为:a.抗肿瘤单克隆抗体药物。这类药物能结合肿瘤细胞, 通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡, 如Rituximab (利妥西单抗) 、Trastuzumab (曲妥珠单抗) 、Alemtuzumab (阿仑单抗) 、Cetuximab (西妥昔单抗) 、Bevacizumab (贝伐单抗) 、Panitumumab (帕尼单抗) 。b.抗肿瘤单克隆抗体耦联物, 又称免疫耦联物, 它是由单抗与“弹头”药物两个部分构成, 如Gemtuzumab Ozogamicin (吉妥单抗) 、Ibritumomab tiuxetan (替伊莫单抗) 、Tositumomab (托西莫单抗) 。利妥西单抗是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体, 是世界上第一个单克隆抗体抗肿瘤药。单药治疗初治滤泡型非霍奇金淋巴瘤有效率达73%, Bcl-2阴转率高, 可显著延长患者的无病生存时间, 尤其是Bcl-2阴性患者。

2 关于靶向抗肿瘤药物研究现状的思考

目前, 抗肿瘤药物的研发正在从传统细胞毒类药物转移到以与肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的新型抗肿瘤药物。虽然新型抗肿瘤药物克服了传统抗肿瘤药物的许多缺点, 但仍存在不足。比如, 肿瘤新生血管生成抑制剂, 肿瘤发生时即启动血管形成程序, 抑制新生血管, 可阻止肿瘤增殖和扩散, 疗效高、不良反应少, 不易产生耐药性, 但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞, 在抑制和消除后肿瘤还可能复发, 潜在抑制正常血管内皮细胞增殖[3]。所以研发一些能克服这些不良反应的药物是很有必要的。

摘要：随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展, 靶向抗肿瘤药物的研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。靶向抗肿瘤药物有独特的靶向抗肿瘤作用, 在当前临床治疗中已发挥重要作用, 但仍不能完全根治恶性肿瘤。继续寻找更有效的抗肿瘤药物仍然是热点。近来, 研究者们已发现Telomestatin (SOT-095) 、elesclomol、PI-88及其类似物等化合物, 在抗肿瘤方面显示出良好的应用前景。对此, 结合大量研究结果介绍近年来靶向抗肿瘤药物的研究进展。

关键词：肿瘤,药物,靶向治疗

参考文献

[1]杨静怡, 徐进宜, 吴晓明等.抗肿瘤天然药物的研究概况[J].中国现代应用药学杂志, 2007, 24 (4) :278.[1]杨静怡, 徐进宜, 吴晓明等.抗肿瘤天然药物的研究概况[J].中国现代应用药学杂志, 2007, 24 (4) :278.

[2]黄艳.肿瘤治疗新策略:调节凋亡[J].中国处方药, 2008, 12 (8) :9.[2]黄艳.肿瘤治疗新策略:调节凋亡[J].中国处方药, 2008, 12 (8) :9.

5.靶向药物初探 篇五

随着医疗科学技术的进步，很多重大疑难疾病已经被人类攻克。靶向药物的出现也让人们战胜肿瘤的信心更加强大。

虽然我国仍然处于靶向药物的起步阶段，但随着对其了解和研究的不断深入，相信不久的将来，靶向药物一定能够服务于更多的肿瘤患者。我们期待着靶向药物被列入医保常规治疗药物的那一天早日到来。

本期，本刊特邀专家同您一起初探靶向药物。

靶向药物是相对于传统的治疗药物而言。这类药物具有很强的针对性，目前主要用于肿瘤的特异性治疗，其特点是基于正常细胞与肿瘤细胞存在的分子差异，对肿瘤细胞进行特性杀伤而对正常细胞没有影响或影响很小，好像具有靶向性。表现为特异性强，毒副作用小，是个体化治疗的理想药物。

靶向药物通过与其特异的靶分子结合，改变该分子的构象，阻断或减弱其天然分子与其结合的能力，阻止细胞接受增殖信号的能力或阻断该信号在细胞内的传递，进而引起细胞的凋亡，而正常细胞由于表达分子的差异，则不受或很少受到影响，从而达到治疗肿瘤的目的。

靶向药物的分类

靶向药物目前用于临床治疗的种类从结构上可分为单克隆抗体类和小分子化合物类。

单克隆抗体是一种特异识别抗原单一表位的抗体，如：用于治疗乳腺癌靶向药物赫赛汀、用于治疗结直肠癌以及头颈鳞癌的艾比妥、用于治疗恶性淋巴瘤的美罗华；小分子化合物是一种模拟天然分子（如：ATP）并与功能分子特殊结构域结合的化学合成分子，其特点是其与功能分子结合后将阻断天然分子的结合或减弱天然分子结合的能力如：用于白血病以及胃肠道间质瘤治疗的格列卫、用于非小细胞肺癌治疗的易瑞沙、用于非小细胞肺癌以及胰腺癌治疗的特罗凯、用于胃肠道间质瘤以及肾癌治疗的舒尼替尼、用于肾癌治疗的索拉非尼等。

根据其作用的靶分子所分布的细胞部位可分为靶向受体的膜外区、靶向受体的膜内区以及靶向细胞内关键调控分子（注：细胞膜受体通常具有细胞膜外结构域、跨膜区、细胞膜内结构域，通常细胞膜外结构域与天然调控分子结合后会导致其细胞膜内的结构域活化）。

靶向受体膜外区类药物，如：赫赛汀，艾比妥，美罗华）；靶向受体膜内区类药物，一般是受体酪氨酸激酶抑制剂类 （TKI）如：易瑞沙，特罗凯；靶向细胞内关键调控分子类药物，如：格列卫，舒尼替尼，索拉非尼。

另外从作用靶标的数目还可分为单一靶标类（赫赛汀，艾比妥，美罗华，易瑞沙，特罗凯等）和多靶标类（格列卫，舒尼替尼，索拉非尼）。

靶向药物发展的历史

自上世纪八十年代以来，肿瘤相关分子的研究取得了很大的进展， 1997第一个用于治疗非霍奇金式淋巴瘤的分子靶向药物（针对细胞膜受体CD20的单克隆抗体）问世， 1998年针对乳腺癌治疗的分子靶向药物（针对HER-2/Neo过量表达的单克隆抗体）赫赛汀也获得临床应用批准，随后针对其它细胞受体相继推出，如：针对CD33的麦罗塔，针对EGFR的艾比妥等。

如前所述，肿瘤相关的异常分子除了表达于细胞膜上的受体外，更多的是位于细胞内部，由于单克隆抗体分子较大，正常情况下无法自由进入细胞的内部，所以探索可以自由进入细胞内部的小分子化合物就成为另一研发方向，针对细胞受体内部结构域以及重要信号传导途径中的组分设计并筛选的小分子化合物，显示出对肿瘤细胞显著的抑制作用，随后相继获得临床批准应用，如：抑制EGFR酪氨酸激酶活性的易瑞沙和特罗凯，抑制细胞增殖信号传导途径中重要分子RAF激活的索拉非尼。

由于肿瘤的发生是多层次的调控异常，针对肿瘤细胞内其它非信号传导途径中的重要分子的靶向药物最近也获得重要的进展，如抑制细胞内甲基化转移酶活性的阿扎胞苷和地西他滨，抑制细胞内蛋白降解复合体的万珂，抑制叶酸代谢的普拉曲沙，抑制细胞色素CYP2D6的阿比特龙，促进免疫增强的易普利姆玛等

最近单一分子作用于多个作用靶点小分子化合物相继也获得了临床应用批准，如：用于肾癌治疗的舒尼替尼和帕唑帕尼，该类分子由于作用于多个位点，不仅疗效显著，而且也不易产生耐药，是小分子化合物重要的研发方向。

靶向药物的临床应用状况

目前靶向药物的临床应用主要集中于肿瘤患者治疗。像常规的化疗药物一样，患者随着治疗时间的持续，将从药物的敏感逐渐转变为耐药，所以如何克服耐药性将是靶向药物治疗的关键。国外临床资料显示，多种靶向治疗药物的联合应用将显著降低患者的耐药性，所以随着靶向治疗药物价格的下降，多种靶向治疗药物的联合应用将成为有效的治疗手段。同时需要强调的是，多作用靶点的靶向药物相对于单一靶点的药物而言可明显降低或推迟耐药性的出现。另外靶向药物与化疗药物的联合应用也明显提高敏感性增强治疗的效果，所以在肿瘤治疗中靶向药物的联合应用或与化疗药物的联合应用将成为重要的手段。

另外需要强调的是，靶向药物治疗机制是以其作用的分子特征为依据的，由于个体以及肿瘤发生过程的差异，只有带有靶向药物特异作用靶分子的部分患者才表现为对靶向药物的敏感性，而其他患者即使则表现为不敏感，再加上目前靶向药物的价格相对较为昂贵，而且不同的生产地区价格差异也较大，所以在评判靶向药物使用与否之前，对患者进行靶向分子的检测将是非常必要的。