实施gmp规范的措施(7篇)
1.实施gmp规范的措施 篇一
第三节 仓储区
第五十七条 仓储区应当有足够的空间,确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。
第五十八条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件,并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件(如温湿度、避光)和安全贮存的要求,并进行检查和监控。
第五十九条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。
第六十条 接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气(如雨、雪)的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。
第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料,待验区应当有醒目的标识,且只限于经批准的人员出入。
不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。
如果采用其他方法替代物理隔离,则该方法应当具有同等的安全性。
第六十二条 通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样,应当能够防止污染或交叉污染。
第六章 物料与产品
第一节 原 则
第一百零二条 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。
进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。
第一百零三条 应当建立物料和产品的操作规程,确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运,防止污染、交叉污染、混淆和差错。
物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行,并有记录。
第一百零四条 物料供应商的确定及变更应当进行质量评估,并经质量管理部门批准后方可采购。
第一百零五条 物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求,对运输有特殊要求的,其运输条件应当予以确认。
第一百零六条 原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程,所有到货物料均应当检查,以确保与订单一致,并确认供应商已经质量管理部门批准。
物料的外包装应当有标签,并注明规定的信息。必要时,还应当进行清洁,发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题,应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。
每次接收均应当有记录,内容包括:
(一)交货单和包装容器上所注物料的名称;
(二)企业内部所用物料名称和(或)代码;
(三)接收日期;
(四)供应商和生产商(如不同)的名称;
(五)供应商和生产商(如不同)标识的批号;
(六)接收总量和包装容器数量;
(七)接收后企业指定的批号或流水号;
(八)有关说明(如包装状况)。
第一百零七条 物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理,直至放行。
第一百零八条 物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转,发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。
第一百零九条 使用计算机化仓储管理的,应当有相应的操作规程,防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。
使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的,物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。
第二节 原辅料
第一百一十条 应当制定相应的操作规程,采取核对或检验等适当措施,确认每一包装内的原辅料正确无误。
第一百一十一条 一次接收数个批次的物料,应当按批取样、检验、放行。
第一百一十二条 仓储区内的原辅料应当有适当的标识,并至少标明下述内容:
(一)指定的物料名称和企业内部的物料代码;
(二)企业接收时设定的批号;
(三)物料质量状态(如待验、合格、不合格、已取样);
(四)有效期或复验期。
第一百一十三条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。
第一百一十四条 原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内,如发现对质量有不良影响的特殊情况,应当进行复验。
第一百一十五条 应当由指定人员按照操作规程进行配料,核对物料后,精确称量或计量,并作好标识。
第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核,并有复核记录。
第一百一十七条 用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放,并作好标识。
第三节 中间产品和待包装产品
第一百一十八条 中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。
第一百一十九条 中间产品和待包装产品应当有明确的标识,并至少标明下述内容:
(一)产品名称和企业内部的产品代码;
(二)产品批号;
(三)数量或重量(如毛重、净重等);
(四)生产工序(必要时);
(五)产品质量状态(必要时,如待验、合格、不合格、已取样)。
第四节 包装材料
第一百二十条 与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。
第一百二十一条 包装材料应当由专人按照操作规程发放,并采取措施避免混淆和差错,确保用于药品生产的包装材料正确无误。
第一百二十二条 应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程,确保印刷包装材料印制的内容与药品监督管理部门核准的一致,并建立专门的文档,保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。
第一百二十三条 印刷包装材料的版本变更时,应当采取措施,确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。
第一百二十四条 印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放,未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运,以防混淆。
第一百二十五条 印刷包装材料应当由专人保管,并按照操作规程和需求量发放。
第一百二十六条 每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料,均应当有识别标志,标明所用产品的名称和批号。
第一百二十七条 过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。
第五节 成 品
第一百二十八条 成品放行前应当待验贮存。
第一百二十九条 成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。
第六节 特殊管理的物料和产品
第一百三十条 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品(包括药材)、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。
第七节 其 他
第一百三十一条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志,并在隔离区内妥善保存。
第一百三十二条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准,并有记录。
第一百三十三条 产品回收需经预先批准,并对相关的质量风险进行充分评估,根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行,并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。
第一百三十四条 制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准,且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后,才允许返工处理。返工应当有相应记录。
第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品,质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。
第一百三十六条 企业应当建立药品退货的操作规程,并有相应的记录,内容至少应当包括:产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。
同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。
第一百三十七条 只有经检查、检验和调查,有证据证明退货质量未受影响,且经质量管理部门根据操作规程评价后,方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应当包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史,以及发运与退货之间的间隔时间等因素。不符合贮存和运输要求的退货,应当在质量管理部门监督下予以销毁。对退货质量存有怀疑时,不得重新发运。
对退货进行回收处理的,回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。
退货处理的过程和结果应当有相应记录。
第十二章 产品发运与召回
第一节 原则
第二百九十四条 因质量原因退货和召回的产品,均应当按照规定监督销毁,有证据证明退货产品质量未受影响的除外。
第二节 发运
第二百九十五条 每批产品均应当有发运记录。根据发运记录,应当能够追查每批产品的销售情况,必要时应当能够及时全部追回,发运记录内容应当包括:产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。
第二百九十六条 药品发运的零头包装只限两个批号为一个合箱,合箱外应当标明全部批号,并建立合箱记录。
第二百九十七条 发运记录应当至少保存至药品有效期后一年。
2.实施gmp规范的措施 篇二
1 与设备制造密切相关章节的浅显解读
纵观新版GMP14章313条款后,不难看出与设备制造直接关联较大的有下列4个章节:第四章,厂房设施;第五章,设备的设计制造与安装;第七章,确认与验证;第十章,质量控制与质量保证。
1.1 厂房与设施(新版GMP第四章)
1.1.1 要点
最大限度地避免药品质量风险的产生。质量风险来源如表1所示。
符合新版GMP规范的厂房及设施应该可以有效地防止和避免上述3种质量风险的产生。
1.1.2 规范强调点
在设备设计阶段应考虑设备的安装,尽量把设备辅助操作区放在洁净区外面,便于操作维护保养;尽可能在整机组装后进入洁净区安装就位,便于设备的清洗与灭菌。不同洁净区设备不能越区乱放。例如:移动贮罐、传送带、仪器及工器具等。
1.1.3 本章节对设备要求的目标值
本章节对设备要求的目标值如图1。
1.2 设备的设计、制造与安装(新版GMP第五章)
1.2.1 确保设备的设计能满足用户工艺的预定要求
(1)用户需求URS编制:满足用户生产工艺的具体要求;
(2)做到两个防止:防止污染,防止交叉污染;
(3)做到彻底清洗干净:CIP方法及验证,结果可重现。
1.2.2 确保设备本体不对药品产生任何危害,做到“一耐三不”
(1)材质:耐腐蚀;不与药物起化学反应、不吸附药物、不释放物质;
(2)表面处理:平整、光滑、无死角;易清洗、消毒、灭菌;不积淀或截留物质;机械抛光或电抛光。
1.2.3 应配备必要的计量仪器及仪表
配备必要的计量仪器及仪表,利于工艺参数的显示,记录及反馈。如液位显示、温度检测、称重、p H,压力、真空、安全等。
1.2.4 设备上使用的润滑剂、冷却剂、加热剂(载体)的特殊要求
(1) 不对药物、容器及环境造成污染;
(2) 密封性能好, 不泄漏;
(3)尽可能选用食品级、药用级、无毒无害的物质。
1.2.5 合理、合适、可控、操作性强的设备清洗方式
手工间歇式清洗和在位全自动CIP清洗均可采用,明确清洗方法与工艺、清洗剂的选择、清洗工艺和结果的检测与验证。
1.3 设备的确认与验证(新版GMP第七章)
1.3.1方式
方式:文件+记录。
1.3.2项目
DQ(设计确认)———证明设备设计符合GMP要求;
IQ(安装确认)———证明设备制造安装符合GMP要求;
OQ(运行确认)———证明设备运行符合设计要求;
PQ(性能确认)———证明设备在正常操作可以持续有效地符合设计标准;
PV(工艺验证)———涉及工艺处方、工艺条件、工艺设备岗位操作等因素的验证。
1.3.3 影响药品质量的6大因素
了解影响药物质量的主要因素,为设备变更时进行再认证。影响药品质量的6大主要因素,如下:原辅物料、生产工艺、生产设备、生产环境、包装材料、检测方法。
1.4 质量控制与质量保证(新版GMP第十章)
与设备及工程关联较大的有下列3个方面:
1.4.1 变更控制
变更控制是指影响药品质量的关键设备发生变化或出现重大维修时的控制。应对该变化提出变更申请、评估、审核,经批准后方可实施,并按相应规范标准进行验收。设备的变更控制可分为主要变更和次要变更,视其对药品质量影响程度而定。
1.4.2 偏差处理与纠正预防措施(CAPA)
依据对药品质量可能发生的潜在影响程度而定。有重大偏差和次要偏差之分,从设备与工程角度对这些潜在风险点采取防范措施。
1.4.3 供应商的审计与批准
供应商审计与批准过程中,需重视药企质量授权人的作用。其内容如图2。
2 理解两个专用名词的含义
2.1 生产方式
2.1.1 连续性生产方式
连续性生产方式指在一个固定的较长时间段内生产制造同一品种(规格)药品。
其特点为:(1)较长时间段;(2)固定一个品种;(3)物料、工艺设备操作较为恒定,少变化的生产方式。
2.1.2 阶段性生产方式
在一个生产区域内,多个品种轮换生产,使用该生产区域内的共同的设施、设备、工具等的生产方式。
其特点为:(1)间歇式阶段性生产方式;(2)两个以上品种轮流生产;(3)生产工艺、物料、操作方法随品种而变化。
2.2 污染与交叉污染
2.2.1 污染
污染是指在药品生产过程中(包括制造、贮运、取样、包装、使用等多个环节)混入杂质与杂物。主要污染物为:化学物质、物理性物质(如尘埃)、微生物3大类。
2.2.2 交叉污染
交叉污染是指在药品生产中一种原辅料或药品与另一种原辅料或药品的相互之间的混淆。
理解了这两个药品生产过程中的专用名词含义后,在设备的设计、制造、安装调试过程中,才能提出有效措施使设备更加符合新版GMP要求。
污染物关联图如图3。
3 对新版GMP规范中“关键设备”的理解与探索
3.1“关键设备”剖析探索的依据
新版GMP规范第71、74、75、76、77条款,凡涉及该五条内容要求的均可列为关键设备。
3.1.1 与药品直接接触并能对其质量产生直接影响的设备
(1)直接接触药品药用辅料及内包材的设备,例:
容器类设备:溶解罐、配液罐、结晶罐、缓冲罐、中转移动罐、“三合一”多功能过滤器、粉碎、筛分、混合设备等;
制剂设备:干燥灭菌设备、灌装(分装)设备、冻干机等;
过滤除菌设备:工艺用水(纯化水、注射用水),净化气体(N2、CO2、O2等),洁净流体输送系统的部件和装置。
(2)其他关联性设备,例:检测仪器、微生物实验室设备等。
3.1.2 新版GMP规范对关键设备的具体要求
(1)与药品直接接触的设备须做到“一耐三不”:耐腐蚀,不与药物发生化学反应、不溶于介质与吸附药品、不释放物质(微粒及尘埃粒子)。
(2)关键设备的结构设计:结构简洁,便于清洗、消毒、灭菌,内外表面光滑、光洁、无死角,满足工艺要求。
(3)制造关键设备的其它材料应无害无毒,不污染药品及生产环境,如过滤、密封、保温材料。
(4)使用在关键设备上的润滑剂、冷却剂等不能对药品、设备及生产环境产生任何污染,应使用食品级或药用级并符合HACCP要求。
(5)应有验证措施,具备验证接口和符合要求的取样口。
3.2 关键设备的分类
关键设备按药品剂型分类,详见下列9类:
3.2.1 无菌原料药设备(API)
配料罐、结晶罐、贮运中转罐、发酵罐;过滤器、离心机、膜分离设备、干燥机;“三合一”多功能过滤器、筛混设备,药液输送分配系统等。
3.2.2 无菌制剂设备(非最终灭菌的注射剂)
无菌粉针、水针生产线设备;混粉、筛粉机,灯检机;冻干机,配料、过滤设备等
3.2.3 无菌制剂设备(可最终灭菌的注射剂)
浓配罐、稀配罐及其输送系统;洗、烘、灌、封机组及包装机;灭菌柜,灯检机,包装机等。
3.2.4 液体眼用制剂设备
配液罐及输送系统;过滤器、灭菌柜、灌装机;灯检机,包装设备等。
3.2.5 固体口服制剂设备
粉碎、混合、制粒、整粒、干燥设备;压片、充填、包衣设备;软胶囊制备生产线;干燥、筛选、灭菌、内包装设备等。
3.2.6 液体口服制剂设备
配料、灭菌、过滤设备;洗瓶、灌装、封口设备;内包装设备等。
3.2.7 生物制品与血液制品设备
配制及物料输送系统;生物反应器(发酵罐、培养罐);分离、纯化设备,离心、膜分离设备;灌装机,冻干机,轧盖机等。
3.2.8 中药制剂设备
提取、浓缩系统,粉碎、灭菌设备;筛选设备,干燥混合设备;药丸制备设备,片剂、胶囊、颗粒剂制备设备。
3.2.9 工艺介质设备(水、汽、气)
洁净气体供应系统(N2、空气、纯蒸汽等);工艺用水系统(纯化水、注射用水等)。
关键设备视各品种工艺而定,不局限于上述设备。
4 制药企业内部常用的符合GMP要求的设备选购流程
4.1 药厂内部设备选购分2个阶段
第一阶段:立项—调研—选型—确认供应商;第二阶段:招投标—签约—加工制造—安装调试。
第一阶段(准备阶段)如图4,第二阶段(签约、制造、加工阶段)如图5。
4.2 药企质量受权人对设备选购拥有否决权
4.2.1 质量受权人管理范围
(1)成品药、物料、人员、设备、供应商等;(2)对设备选型订购、制造安装、调试验证、试生产4个阶段全程参与;(3)提出各阶段评估、审核报告,起到监控与批准的作用。
4.2.2 质量受权人对设备评审的依据(3符合)
(1)符合新版GMP规范的要求;(2)符合生产工艺及产能的要求;(3)符合操作方便安全不对药品质量产生潜在的危险。
4.2.3 二项主要审核内容
(1)审核供应商的技术条件与制造能力,审核FAT、SAT、验收测试报告;(2)审核设备、工程系统的DQ、IQ、OQ、PQ文件。
4.2.4 质量受权人的一票否决权
行使否决权的条件。若供应商的设备有下列条件情况发生时即可对其否决:
(1)不符合新版GMP规范;(2)不能满足生产工艺的要求;(3)对药品会产生或可能产生污染的设备;(4)结构设计不合理,不能方便地验证,关键工艺参数不能显示或自动记录的设备;(5)不符合安全要求及其它国家规范的设备;(6)在市场上属于技术落后或淘汰设备;(7)能耗大,污染环境的设备。
5 设备制造企业贯彻新版GMP的四个关键环节
设备制造企业贯彻新版GMP规范的4个关键环节:URS (User requirement specification) 、FAT (Factory acceptance testing) 、SAT (Site acceptance testing) 、PV (Process validation) 。
5.1 URS
用户需求文件的编制、交流、审核、环节。完成对设备设计制造的2个标准的制定:功能标准FS (Functional specification),设计标准DS (Design specification)。
与客户在这2个标准上取得一致性意见,并以文件形式表述出来。
5.1.1 URS目的
URS是设备或工程项目制造设计的依据,也是验证文件制定的基础;URS是药企与设备制造商双方共同遵守的,符合新版GMP规范要求的纲领性文件。
5.1.2 URS作用
URS是业主依据药品生产工艺及操作要求,并遵循GMP及国家相关法规对设备提出的具体化技术要求即设备的功能标准及设计标准,也是药企表述该设备的最终用途和希望达到的标准。
5.1.3 URS要求
URS作为合同的技术文件,对设备而言,要有下列几项要求:符合产品产能质量的要求,设备的正常操作运行要求,设备的安全要求,设备的确认与验证要求,设备的培训维护要求。
5.1.4 URS 2项标准
设备制造企业更应做好售前的服务与用户进行充分的技术沟通,共同确认技术方案,起草URS文件,以期用自身的技术与条件加工制造,从而达到URS中的2项标准,即FS、DS标准。以此为技术文件的基础进入设备的招投标或者订购程序。
5.1.5完整的URS特性
一个完整的设备URS具备的特点,亦称“SMART”特性:
(1) S (Specification):每项要求均需具备明确的标准条件,可以通过设计和测试进行跟踪。
(2) M (Measurable):每项要求均可以测试和确认,以便证实其是否满足URS的要求。
(3) A (Achievable):每项要求均可以明确无误地实现。
(4) R (Repeat):每项要求的测试结果可以重复地出现。
(5) T (Traceability):每项要求能够经设计和测试进行追踪。
5.2 FAT
(1)在设备加工制造完成后会同业主方按照URS中FS与DS标准及其相关条款,在设备制造厂对设备进行FAT测试。(2)会同业主方会签FAT测试结果的文件,该文件符合URS要求,并为IQ、OQ 2个确认做好准备。(3)在FAT测试过程中,若发现有不符合URS中2个标准及不符合或偏离新版GMP要求的,及时采取对应措施进行整改、纠偏,使设备更趋于完善和实用。
5.3 SAT
(1)在设备已于用户现场完成就位安装、调试、空载运行后,应即与用户工程技术人员在现场对设备进行测试验收,双方会签设备的SAT验收文件。(2)以FAT和SAT2个测试报告为基础,完成设备的安装确认IQ和运行确认OQ。(3)要强调文件的完整性和符合性。符合性表现在4个方面:新版GMP规范原则的符合性;设备生产能力的符合性;设备操作功能的符合性;设备安全规范的符合性。
5.4 PV
(1)这个过程(阶段)将为药品的工艺规程和操作规程的制定打下基础。(2)工艺验证(PV)应证明该生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定用途,符合药品注册批准的要求和质量标准安全而有效的产品。(3)与药品直接接触的生产设备的制造商,在该阶段更应重视业主的工艺验证:应配合协助药企完成工艺验证,尤其是工艺规程及SOP中的设备部分;应跟踪配合用户工艺验证的全过程,在涉及相关设备的变更、改进中,提升设备的技术水平;应协同用户完整完全地完成设备的操作维护培训使用户能得心应手的操控该设备。
6 结语
在设备制造过程中,贯彻新版GMP规范几个值得注意的要求,即关键语句是:
(1)影响药品质量的主要因素;(2)有效地防止污染与交叉污染;(3)与药品直接接触的设备应无条件做到平整、光滑、无裂缝、不积尘,接口严密不泄漏,无颗粒物脱落,易清洗消毒灭菌。
3.实施gmp规范的措施 篇三
关键词:药品生产;现场QA;无菌;GMP
2010 版GMP大幅提高了对药品生产特别是无菌药品生产的控制要求。GMP是企业药品安全生产的基本准则[1],贯穿于整个药品生产过程。QA是GMP体系的重要组成部分,对企业药品生产全过程中进行监控。QA是药品生产过程中的一个重要角色,如何做好QA必须先学好GMP的相关知识和药品生产知识。本文阐述药品生产企业现场QA在GMP实施过程中起到的作用。
虽然不同的药品生产企业对QA人员有着不同职责上的要求,但是其最终的目的是保证药品的质量,现场QA主要职责:负责车间现场监督检查、批记录审核、中间产品放行、清场合格证发放,协助车间有关产品质量偏差的调查、分析等有关工作。负责车间现场监督检查包括负责车间人员行为、设备、工艺、物料、环境卫生等操作或管理是否规范的监督检查。
GMP核心思想是“药品的质量是设计和生产出来的,不是检验出来的”[2],表明企业不应以产品检验作为判断产品质量合格的标准,应以整个生产过程的控制作为产品合格放行的指标,而药品首次检验合格并不是确切的说这一批药品就合格的,是以这批药品达到有效期后检验合格才能算是真正的合格。怎么样做到这批药品真正合格就要我们日常生产中真正的把握好每一道工序、每一个环节,而现场QA的活动贯穿于整个生产过程,所以现场QA为GMP实施过程提供了大量的依据。
做好现场QA最重要的前提是熟悉本车间药品的制作工艺,对生产过程中的人、机、物、料、法、环这六个方面进行全面的监控。GMP认证主要分为两大块即硬件和软件,而所谓的软件即文件。而文件是生产活动和质量管理的基础,贯穿整个药品的生产周期,我作为一个文件QA转型为现场QA,对于本厂相关文件规定还是有着比较系统的了解,这对我在做现场QA过程中提供了很大的帮忙。
作为现场QA每天上班前会对车间洁净区和一般区进行监控,比如抽查岗位个人卫生执行情况是否符合规定,洁净区内人员是否按规定穿戴洁净服,是否按规定进行手消毒等。抽查生产现场的各类状态标识、货位卡是否齐全、规范,所有器具、设施、物料是否符合定置管理要求,抽查关键设备及管路系统等是否按规定进行清洁、消毒及灭菌,抽查各岗位清洁及清场执行情况,在生产前是否在有效期内。房间内温湿度及压差是否符合规定等,在生产过程中,现场QA会对生产各个工序进行监控,例如投料、结晶等各个参数是否按照已验证批准的工艺来。由于操作工人每个人的素质不同,以及环境条件等因素,车间有些操作工人不完全按照SOP来,凭着感觉干,我怎么舒服怎么来的,而作为现场QA要及时与车间操作工人沟通,并指出该员工的问题,并对车间管理者提出建议,加强对该员工的培训和考核,以避免这个员工的错误的思想影响到其他员工。由于一个小问题而引发的质量风险,那就得不偿失了。
现场QA人员还应对生产过程中操作工人填写的生产记录进行检定,查看记录填写是否齐全,填写的内容是否遗漏,笔记是否清晰,填写是否及时、真实,记录修改是否规范等。批记录是生产实际情况的真实显示,一能看到整体生产水平,二能看到执行GMP的水平。
在生产结束后,现场QA人员还会按照清洁相关SOP对车间进行清场检查。清场结束后员工都想赶紧干完好下班,而作为现场QA需要认真,全面的检查,有些没有达到要求的需要本岗位操作人员重新进行清洁的,只有真正达到要求了,才能下发清场合格证。总之,整个生产过程都在QA人员的监控下进行,提高了企业产品生产对GMP的执行力。
偏差在药品生产过程中或多或少都会存在的,偏差的定义为对批准的指令或者规定的标准的偏离。根据风险评估结果分为重大偏差、一般偏差和微小偏差。对于生产过程中如果发生的是微小偏差,当场纠正可以不用上报,但是对于重大偏差和一般偏差现场QA 人员有权制止继续发生,并向现场负责人反映,同时向上一级QA人员或质量管理部汇报。在偏差处理过程中,协助车间进行偏差的调查、分析。
总之,GMP强调的是人人参与,全面质量管理。药品作为生产企业的特殊产品,其质量必须安全、有效、稳定,这决定了企业必须严格按照药品生产质量管理规定要求进行生产与管理,即GMP认证,QA作为企业质量管理体系的一部分,贯穿于药品整个生产流程,完全有效的贯彻GMP的核心思想,即最大限度地避免污染,降低差错[3]。
参考文献:
[1]《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》[S].
[2] 康恺,梁毅.制药企业实施GMP认证及其意义[J].中国制药装备,2012,7(7):16-19.
4.规范提升郑州市已实施的改革措施 篇四
一、深化行政审批制度改革
主要任务:持续简政放权,6月底前完成行政审批“两集中、两到位”改革。推动工商注册制度便利化,削减资质认定项目,把注册资本实缴登记制改为认缴登记制。建立市场主体准入负面清单制度,保证各类市场主体依法平等进入清单之外领域;进一步放开公共服务市场准入,完善政府购买公共服务制度。在航空港实验区和郑州经济开发区,探索试行“准入前国民待遇”和“负面清单”外资管理方式,放宽外来投资的限制。
牵头领导:孙金献、薛云伟
责任单位:市审改办、市工商局、航空港经济综合实验区
参加单位:市编办、市监察局、市法制办、市财政局、市商务局
二、深化土地管理、土地金融制度改革
主要任务:深化城乡规划土地建设管理“六统一”改革,全面实施国有建设用地使用权网上交易招拍挂。力争年底前完成农村宅基地确权登记和颁证工作。开展农村集体土地流转试点工作,加快推进农村集体土地房屋登记。
1探索推行租让结合、分阶段出让的工业用地供应制度。建立健全国有土地资产经营制度和土地融资制度,探索土地使用权和承包经营权抵押融资制度。
牵头领导:孙金献
责任单位:市国土资源局、市规划局、市财政局、市建委
参加单位:市农委、市政府金融办
三、推进产业集聚区管理机构套合制度改革
主要任务:进一步完善和落实产业集聚区管理机构套合制度,推进产业集聚区建设。
牵头领导:高建慧
责任单位:市委组织部
参加单位:市发改委、市工信委
四、深化投融资管理体制改革
主要任务:制订出台我市贯彻落实国务院《企业投资核准目录(2014年版)》的实施意见。推行同级部门联审联批制度。开展投资审批制度权力清单试点。创新企业债券发行模式,支持企业化解过剩产能。做好永续债券、债贷组合、优先股、中小企业私募债和资产证券化业务试点,鼓励具备条件的中小企业到全国中小企业股份转让系统挂牌融资。积极推进国债专项债发行试点。推广运用政府与社会资本合作模式(PPP)。研究出台促进创业和产业投资基金健康发展的指导意见,支持在重点领域发起设立创业投资基金和产业投资基金。深化市级投融资公司改革。
牵头领导:孙金献
责任单位:市发改委、市财政局
参加单位:市政府金融办、市工信委、市交运委
五、推进财税体制改革
主要任务:实施全面规范、公开透明的预算制度,探索建立跨年度预算平衡机制,清理规范重点支出同财政收支增幅或生产总值挂钩事项。继续深化国库管理制度改革,加强专项资金整合,全面落实“营改增”、资源税从价计征等改革政策;研究建立城市基础设施、住宅政策性金融机构,做好永续债券、债贷结合等试点工作,推动设立中小微企业创新融资平台。
牵头领导:孙金献
责任单位:市财政局、市政府金融办、市国税局、市地税局
参加单位:市工信委
六、深化国有企业改革
主要任务:深化市属国有企业公司制股份制改革,完善国有资产管理体制,改革国有资本授权经营体制,出台深化市管企业收入分配改革的指导意见。
牵头领导:马健
责任单位:市国资委
参加单位:市财政局、市人社局
七、全面深化农村综合改革
主要任务:探索建立农村综合产权流转交易中心,创
新农业投融资机制;深化集体林权制度改革,探索建立重点生态公益林管理和生态补偿机制。
牵头领导:杨福平、王林贺
责任单位:市农委、市林业局
参加单位:市政府金融办
八、加快事业单位分类改革
主要任务:基本完成全市事业单位分类,稳步推进承担行政职能事业单位改革,做好从事生产经营活动事业单位转企改制,启动从事公益服务事业单位改革,开展事业单位建立法人治理结构试点工作。
牵头领导:孙金献
责任单位:市编办
参加单位:市委组织部、市委宣传部、市财政局、市教育局、市人力资源社会保障局、市文广新局、市卫生局、市人口计生委、市事管局、市工信委
九、深化医药卫生人口发展体制改革
主要任务:扩大县级公立医院改革试点。巩固完善基本药物制度和基层运行新机制。开展医联体试点工作,探索有序就医新机制。制定社会办医支持政策,完善监管措施。开展全科医生多点执业试点。持续推进新农合经办机制改革。推进全国人口均衡型社会综合配套改革示范市建设,创新流动人口管理机制,适时启动实施“单独两孩”生育政策。
牵头领导:刘东
责任单位:市卫生局、市计生委
参加单位:市编办、市发展改革委、市人力资源社会保障局、市民政局
十、深化教育领域改革
主要任务:推进义务教育质量综合评价改革,深入实施中小课程改革。探索建立公办学校标准化建设制度和校长教师交流轮岗长效机制。鼓励引导社会资本利用非财政性资金参与办学。构建利用信息化手段扩大优质教育资源覆盖面的有效机制,破解择校难题。
牵头领导:刘东
责任单位:市教育局
5.实施gmp规范的措施 篇五
第一章范围
第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则
第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求,应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,采用机械连续传输物料的,应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测
第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别:
A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内,可使用较低的风速。
B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:
新版GMP附录无菌药品
注:
(1)为确认A级洁净区的级别,每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8,以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区(静态)的空气悬浮粒子的级别为ISO5,同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区(静态和动态)而言,空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级洁净区(静态)空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。
(2)在确认级别时,应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器,避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中,应当采用等动力学的取样头。
(3)动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行,证明达到动态的洁净度级别,但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测:
(一)根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估,确定取样点的位置并进行日常动态监控。
(二)在关键操作的全过程中,包括设备组装操作,应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染(如活生物、放射危害)可能损坏尘埃粒子计数器时,应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量,应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时,由于产品本身产生粒子或液滴,允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
(三)在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度,调整采样频率和采样量。
(四)悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
(五)日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。
(六)在A级洁净区和B级洁净区,连续或有规律地出现少量≥5.0µm的悬浮粒子时,应当进行调查。
(七)生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15~20分钟(指导值)自净后,洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
(八)应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区(必要时)进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定,但自净时间应当达到规定要求。
(九)应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数,这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
第十一条 应当对微生物进行动态监测,评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
对表面和操作人员的监测,应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外,可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录:无菌药品
注:
(1)表中各数值均为平均值。
(2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时,同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。
第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录:无菌药品
注:
(1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况;
(2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录:无菌药品
注:
(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
(2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
第四章 隔离操作技术
第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计,应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门,也可是同灭菌设备相连的全密封系统。
物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。
隔离操作器所处环境取决于其设计及应用,无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。
第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素,如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。
第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测,包括经常进行必要的检漏试验。
第五章 吹灌封技术
第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置,人员着装应当符合A/B级洁净区的式样,该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下,此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准,在动态条件下,此环境的微生物应当达到标准。
用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。
第十八条 因吹灌封技术的特殊性,应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装,以及设备关键区域内的操作,包括灌装开始前设备的无菌装配。
第六章 人员
第十九条 洁净区内的人数应当严加控制,检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。
第二十条 凡在洁净区工作的人员(包括清洁工和设备维修工)应当定期培训,使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员(如外部施工人员或维修人员)在生产期间需进入洁净区时,应当对他们进行特别详细的指导和监督。
第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区,不可避免时,应当严格执行相关的人员净化操作规程。
第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况,包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时,应当由指定的人员采取适当的措施。
第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手,尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。
第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应,其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下:
D级洁净区:应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施,以避免带入洁净区外的污染物。
C级洁净区:应当将头发、胡须等相关部位遮盖,应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服,并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。
A/B级洁净区:应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖,头罩应当塞进衣领内,应当戴口罩以防散发飞沫,必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物(如滑石粉)散发的橡胶或塑料手套,穿经灭菌或消毒的脚套,裤腿应当塞进脚套内,袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服,不脱落纤维或微粒,并能滞留身体散发的微粒。
第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区,应当更换无菌工作服;或每班至少更换一次,但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套,并在必要时更换口罩和手套。
第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物,不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌,洗衣间最好单独设置。
第七章 厂房
第二十七条 洁净厂房的设计,应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。
第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁,洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清洁。
第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内,水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护,并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。
第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室,使更衣的不同阶段分开,尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时,可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下,洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。
第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或(和)声学的报警系统防止两侧的门同时打开。
第三十二条 在任何运行状态下,洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压,维持良好的气流方向,保证有效的净化能力。
应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。
当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时,空气净化系统的送风和压差应当适当调整,防止有害物质外溢。必要时,生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理(如排风口安装过滤器)。
第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录(如烟雾试验的录像)。
第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。
第三十五条 轧盖会产生大量微粒,应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的,应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。
第八章 设备
第三十六条 除传送带本身能连续灭菌(如隧道式灭菌设备)外,传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。
第三十七条 生产设备及辅助装置的设计和安装,应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。
第三十八条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行,维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统,应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。
第三十九条 在洁净区内进行设备维修时,如洁净度或无菌状态遭到破坏,应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌,待监测合格方可重新开始生产操作。
第四十条 关键设备,如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等,应当经过确认,并进行计划性维护,经批准方可使用。
第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。
第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体(如压缩空气、氮气,但不包括可燃性气体)均应经过除菌过滤,应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。
第九章 消毒
第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下,所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测,及时发现耐受菌株及污染情况。
第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况,配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内,存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。
第四十五条 必要时,可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染,应当验证熏蒸剂的残留水平。
第十章 生产管理
第四十六条 生产的每个阶段(包括灭菌前的各阶段)应当采取措施降低污染。
第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。
应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺,包括所有对无菌结果有影响的关键操作,及生产中可能出现的各种干预和最差条件。
培养基模拟灌装试验的首次验证,每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后,应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次,每次至少一批。
培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品,培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染,应当遵循以下要求:
(一)灌装数量少于5000支时,不得检出污染品。
(二)灌装数量在5000至10000支时:
1.有1支污染,需调查,可考虑重复试验;
2.有2支污染,需调查后,进行再验证。
(三)灌装数量超过10000支时:
1.有1支污染,需调查;
2.有2支污染,需调查后,进行再验证。
(四)发生任何微生物污染时,均应当进行调查。
第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。
第四十九条 无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。
第五十条 必要时,应当定期监测制药用水的细菌内毒素,保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。
第五十一条 当无菌生产正在进行时,应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动,避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性,环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。
第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时,物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。
第五十三条 洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料;在无菌生产的过程中,不得使用此类容器和物料。
第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。
第五十五条 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。
第五十六条 应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。
第五十七条 应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。
第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准,并定期监控。必要时,还应当监控热原或细菌内毒素。
第五十九条 无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌,并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区,或以其它方式进入无菌生产区,但应当避免引入污染。
第六十条 除另有规定外,无菌药品批次划分的原则:
(一)大(小)容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批;同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的,应当可以追溯;
(二)粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批;
(三)冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批;
(四)眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。
第十一章 灭菌工艺
第六十一条 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌,最终灭菌产品中的微生物存活概率(即无菌保证水平,SAL)不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的,通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟,流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
对热不稳定的产品,可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。
第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围,灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致,且应当经过验证。
第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前,必须采用物理检测手段和生物指示剂,验证其对产品或物品的适用性及所有部位达到了灭菌效果。
第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证(每年至少一次)。设备重大变更后,须进行再验证。应当保存再验证记录。
第六十五条 所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理,以获得良好的灭菌效果,灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。
第六十六条 应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。
第六十七条 应当按照供应商的要求保存和使用生物指示剂,并通过阳性对照试验确认其质量。
使用生物指示剂时,应当采取严格管理措施,防止由此所致的微生物污染。
第六十八条 应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车(盘或其它装载设备)产品或物料均应贴签,清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时,可用湿热灭菌指示带加以区分。
第六十九条 每一次灭菌操作应当有灭菌记录,并作为产品放行的依据之一。
第十二章 灭菌方法
第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌,应当符合以下要求:
(一)在验证和生产过程中,用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置,设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。
采用自控和监测系统的,应当经过验证,保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障,并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。
(二)可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺,但不得替代物理测试。
(三)应当监测每种装载方式所需升温时间,且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。
(四)应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品,任何与产品或物品相接触的冷却用介质(液体或气体)应当经过灭菌或除菌处理。
第七十一条 湿热灭菌应当符合以下要求:
(一)湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。
腔室底部装有排水口的灭菌柜,必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的,应当定期对腔室作检漏测试。
(二)除已密封的产品外,被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎,所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内,被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。
第七十二条 干热灭菌符合以下要求:
(一)干热灭菌时,灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压,阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤,高效过滤器应当经过完整性测试。
(二)干热灭菌用于去除热原时,验证应当包括细菌内毒素挑战试验。
(三)干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。
第七十三条 辐射灭菌应当符合以下要求:
(一)经证明对产品质量没有不利影响的,方可采用辐射灭菌。辐射灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。
(二)辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应当包括辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式,并考察包装密度变化对灭菌效果的影响。
(三)辐射灭菌过程中,应当采用剂量指示剂测定辐射剂量。
(四)生物指示剂可作为一种附加的监控手段。
(五)应当有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。
(六)应当在规定的时间内达到总辐射剂量标准。
(七)辐射灭菌应当有记录。
第七十四条 环氧乙烷灭菌应当符合以下要求:
(一)环氧乙烷灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。
(二)灭菌工艺验证应当能够证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响,且针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间,能够保证所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。
(三)应当采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内,保证灭菌气体与微生物直接接触。应当确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。
(四)被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后,应当尽快通入灭菌气体,保证灭菌效果。
(五)每次灭菌时,应当将适当的、一定数量的生物指示剂放置在被灭菌物品的不同部位,监测灭菌效果,监测结果应当纳入相应的批记录。
(六)每次灭菌记录的内容应当包括完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应当记录整个灭菌过程的压力和温度,灭菌曲线应当纳入相应的批记录。
(七)灭菌后的物品应当存放在受控的通风环境中,以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。
第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求:
(一)可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌,可用0.22μm(更小或相同过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除,可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。
(二)应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液,最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。
(三)除菌过滤器使用后,必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。
(四)过滤除菌工艺应当经过验证,验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查,调查结果应当归入批记录。
(五)同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证,一般不得超过一个工作日。
第十三章 无菌药品的最终处理
第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖,轧盖前离开无菌操作区或房间的,应当采取适当措施防止产品受到污染。
第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验证,避免产品遭受污染。
熔封的产品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)应当作100%的检漏试验,其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。
第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器,应当在预先确定的适当时间后,检查其真空度。
第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法,应当在符合要求的条件下进行检查,灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法,该方法应当经过验证,定期检查设备的性能并记录。
第十四章 质量控制
第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定,样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求:
(一)无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品;
(二)最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样;
(三)同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的,样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。
第十五章 术语
第八十一条 下列术语含义是:
(一)吹灌封设备
指将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器,可连续进行吹塑、灌装、密封(简称吹灌封)操作。
(二)动态
指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。
(三)单向流
指空气朝着同一个方向,以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。
(四)隔离操作器
指配备B级(ISO5级)或更高洁净度级别的空气净化装置,并能使其内部环境始终与外界环境(如其所在洁净室和操作人员)完全隔离的装置或系统。
(五)静态
指所有生产设备均已安装就绪,但没有生产活动且无操作人员在场的状态。
(六)密封
指将容器或器具用适宜的方式封闭,以防止外部微生物侵入。
6.药厂如何实施GMP认证 篇六
一、申报前的准备
GMP认证工作是一项系统工程,涉及到对国家政策法规的理解和消化,也涉及到企业生产与管理等方方面面的规范的提高,任务十分繁重,因此,认真做好申报前的准备工作,是企业顺利通过GMP认证的基础。
(一)人员方面的准备 任何事情最关键是因素是人,实施GMP认证也是一样,GMP认证工作需要企业内部各职能部门的积极参与和通力协作,因此必须成立一个机构来领导这项工作,这个机构一般称为企业实施GMP认证工作领导小组,其组长应由法人代表或者法人代表授权的总工程师担任,成品成员包括各取能部门技术骨干。领导小组下面可分设数个小专班,分别负责硬件、软件系统的改造、完善、整理工作。只有充分做好了人员上准备,并使GMP认证工作进入了实质性启动阶段。
(二)资金方面的准备 “花钱是买不来GMP认证的”但是实施GMP认证工作必须有一定的资金投入,因为对照现行《规范》的要求结合企业实际情况,在不同程度上需要对厂房及设备等硬件设施的生产管理及质量管理等文件系统进行改造和完善。因此必须做好资金方面的准备。一般做法是设立企业GMP认证专项资金,由企业GMP认证领导统一管理和使用。为了提高资金的使用效率,应合理安排资金使用轻重缓急,尽量指导有限的资金投入到GMP认证检验项目的关键项上。
(三)培训方面的 培训是提高人员素质的重要途径,要便GMP认证的培训工作达到这一目的,必须使培训工作做到有计划、有教材、有考评、有记录。计划要分层次,教材要看对象,使领导干部、管理人员、专业技术人员、生产工人通过培训都有提高。培训可采取我咱形式相结合的办法,包括基础知识的讲座、现场操作的讲解和练习,外出参观学习等。通过培训工作使企业员工明确实施GMP认证的目的和意义,提高对GMP认证必要性,紧迫性,可行性的认识,掌握GMP认证检查项目的具体要求,使各岗位、各工序规范运作。
(四)自检方面的准备 自检是实施GMP认证的重要内容,是企业发现问题制订整改措施的依据,是培养和煅炼自己的GMP审核员的重要途径。因此,自检必须精心组织,认真对待,决不能走走过程。自检工作应做到有计划地定期进行,严格按现行GMP规范和认证检查项目的内容,逐项检查,逐项评分,并详细记录找出的缺陷和问题。自检工作应明确范围,循序渐进。自检的形式可采取名部门内自检、上级对下级的检查、相关部门的交叉检查等。
(五)整改方面的准备 对自检过程中找出的缺陷和问题,领导小组应召开专门会议,在充分讲座的基础上,集思广益,制订了切合实际的整改计划,计划要突出时效性和责任性即整改计划要明确整改期限和有关责任人。对于资金投入较大的整改计划。应充分征求权威工程设计、施工、管理部门专家意见,先拿出合理方案,再动手施工,世忌团门造车。整改到期庆组织验收,验收可与自检相结合。自和整改是反复进行的,要通过“自检→整改→自检→整改”的多次循环,努力使企业的硬、软件系统达到现行GMP规范的要求。
(六)关键项目的准备 对认证检查项目中的关键项目必须全部达到要求。在硬件达到要求的基础上,应特别注意文件系统的准备,因为文件系统更能从根本上反映出一个企业生产全过程的管理调控水平,也代表了企业贯彻GMP的程度,只有做到了“事事有人管,事事有标准,事事有记录,事事有检查”,企业的文件管理才真正到位。依据检查项目的内容应重点做好以下几方面的准备:
1. 各岗位、车间(含仓库)均有成文的具备完善审批手续及实施日期SOP或规章、标准、且为有效版本,以便工作人员随时明晰。
2. 所有现场设备、仪器及工具所处状态标志应明晰。
3. 具有原料、辅料、包装材料的验收、取样、检验、入库、发放管理制度及规程,有实施的记录并追赶溯。
4. 具有针对质量问题的成文的顾客投诉处理程序及产品回收制度。
5. 有关职工的培训,包括GMP知识及工艺规程、岗位操作规则等专业技术培训,均有成文的培训计划、记录和考核结果
6. 企业实施GMP的自检制度 7. 关键工序,主要设备的验证文件
8. 质量管理部门负责人任命和职责授权书。9. 留样制度及实施的记录要完整。
10.空气净化系统的定期测试、清洁、更换的记录。11.工艺用水系统的规范,水质检测制度及记录。
12.随机抽查某批号某产品从原辅料进厂到成品出厂销售生产全过程的批生产记录(包括清场记录)。13.仓储:功能分区明确(接收、待检、抽样、不合格、合格品、退货等区域),状态标志清晰,货、卡、帐相符,对不合格品有严格管理措施;具有通风、防潮、防虫、防鼠的有效措施;生要物品、危险品应有专库。
14.卫生:具有厂房、设备容器等的清洁消毒及保养规程,有实施中的完整记录;不同洁净区的工作服有不同的要求,不得混用;工作服清洗方法、清洗周期、灭菌保管和更换时间均有书面的规定,并有记录;生产人员的健康档案完整齐全,有定期体检的记录。
二、申报资料的准备
申报资料是企业向药品监督管理部门表达认证申请介绍企业基本情况及实施GMP现状的综合资料,是药品监督管理部门决定是否受理申请并派出现场院检查小组的主要依据。因此申报资料是企业获得国害现场检查资格的关键。
(一)申报资料的内容 关于申报资料的内容在《药品GMP认证管理办法》第二章中有较详细的规定,但在准备申报资料时要注意准确把握内容的要求。
1. 介绍企业企业GMP实施情况时应能反映出药品生产全过程的质量控制措施和质量保证能力,突出GMP的三项重点:降低人为差错、防止交叉污染和混杂及质量体系的有效动作。
2.人员列表栏目要全,如可设姓名、年龄、文化程度、毕业院校及时间、学历、专业、职称、工作部门及职务,从事医药(专业)工作的年限等,质检或化验人员表,还可增设取得专业培训合格证时间、证书号及发证部门。
3.组织机构图要重点突出药品生产全过程中与药品质量关系较密切的部门以及这些部门之间的功能和关系。
4.剂型品种表内容要全,其栏目可设剂型、品名、规格、批准文号、执行标准、注册商标、产品注册等。
5.厂区总平面布置图上应能显示厂区周围环境、运输条件、环保、绿化、人流与物流通道、厂区功能划分等内容。仓储平面图应显示出库房数量和面积及功能区分区情况。
6.工艺布局平面图应按工艺流程,布局合理,功能齐备。应用不同符号标明不同洁净级别、人流和物流方向及开门方向等。
7.工艺流程图要注明主要过程的控制点,因此不宜用广框示意图代替,最好提供带控制点的工艺设备管道流程图(图中可看出取样口和控制仪表)。
8.药品生产的关键工序,是指对产品质量有重大影响的关键岗位,其验证情况可列表叙述,列表栏目可设验证内容、验证方法、验证次数、验证结果等,主要设备的验证也可列表叙述,仪器仪表的校验要说明验周期,最后一次检验日期,检验部门和检验结果等。
9.提供新开办的药品生产企业申请GMP认证,还须报送开办的药品生产企业批准立项文件的拟生产品种或剂型的3批试生产记录。
10.对于新开办的药品生产企业申请GMP认证,还须报送开办药品生产企业批准立项文件和拟生产品种或剂型的3批试生产记录。
(二)申报资料准备的注意事项
1.申报资料的内容应严格按《药品GMP认证管理办法》第二章中规定的内容来整理准备,不必贪 多求全,也不能缺项。
2. 申报资料的准备应以企业开展的GMP工作为基础,要求真实、准确、不得编造。3. 尽可能利用图表的形式来说明问题,图表的绘制最好采用电脑绘制。
4. 准备好的申报资料应符合外观装订整齐,内容全面,文字简练,图表清晰,数字准确的要求。
三、申报后的准备
企业在完成申报前的准备和申报资料的准备后,应将申报资料及时上报,并根据国家及省药品监督管理部门的要求补充有关资料。一旦认证申请获得受理,面临的将是国家局认证中心严格的现场检查。因此企业实施GMP认证申报后的准备工作是迎接国家局认证中心组织的现场检查,为此企业应不得遗漏任何一个岗位和场所。对模拟检查发现的问题,要认真进行整改。如果模拟检查发现的问题太多,企业应极积与国家局认证中心联系,要求推迟现场检查的时间。
(一)陪同人员的准备 企业应派遣熟悉企业总体情况、了解企业实施GMP认证准备工作的各个环节、具有较强表达能力的企业领导人作为现场检查的陪同人员。陪同人员应做好回答现场检查人员的各种提问。现场检查的陪同人员不应过多,通常宜由总工程师或主管技术的厂长1个出面,并代表企业回答有关问题。
(二)岗位操作人员的准备 现场检查开始后,每一岗位均应有操作人员在岗,并非常熟悉本岗位的操作程序,能清楚回答现场 检查人员的提问。在现场检查当日,岗位操作人员应特别要求有关人员(含国家局认证中心现场检查人员),自觉遵守本岗位的有关规定,严格按照GMP有关程序的要求进出各生产区域。
7.实施gmp规范的措施 篇七
国内很多大型药企的内部建设标准实际上已经高于新版GMP的要求,真正受其冲击的,还是中小型制药企业。而在我国,中小型制药企业是个不容忽视的群体,国内年销售收入不足5 000万元的制药企业占企业总数的70%以上。仅以每个企业投入1 000万元的技改费用来计算,完成GMP认证预计需要付出中小企业一年纯利[3]。如此这般,我国的制药行业将面临较大的混乱,中小型药企内的工作人员将面临下岗的可能,制药行业中原先形成的秩序和规则将重新组建。因此,为了尽量避免这些混乱,使得我国社会经济能够平稳发展,中小型药企如何能成功实施新版GMP就显得既迫切又十分重要。
1 GMP在制药行业的地位
药品是人们用以防治疾病、康复保健的特殊商品,药品质量的好坏直接关系到人们的健康和生命安全。因此,世界各国均实行严格的药品质量监督管理,以保证药品质量。
GMP是世界各国普遍采用的对药品生产全过程进行监督管理的法定技术规范,是保证药品质量和用药安全有效的可靠措施,是全面质量管理的重要组成部分。GMP以生产高质量的药品为目的,从原料投入到完成生产、包装、标示、储存、销售等环节全过程实施GMP管理,在保证生产条件和环境的同时,重视生产和质量管理,并有组织地准确地对药品生产各环节进行检验和记录。GMP的实施有利于从源头上把好药品质量安全关。实践证明,GMP是防止药品生产在生产过程中发生差错、混杂、污染,确保药品质量的十分必要和有效的手段。国际上早已把是否实施GMP看成是药品质量有无保障的先决条件,是否符合GMP要求决定着药品能否进入国际市场。
2 我国新版GMP的介绍
我国是从上世纪80年代开始推行药品GMP,1988年,颁布了自己的药品GMP,并在执行过程中不断地对其进行修改和完善。2010年修订的新版GMP是在国家药品监管部门历经5年修订、2次公开征求意见后,在2011年2月12日正式颁布,并于2011年3月1日正式开始实施。新版GMP和98版的GMP相比发生了很多变化,总的来说新版GMP将更注重对企业产品上市后的持续、动态监管,更强调管理、人员等“软件”控制,对于制药企业将产生巨大的影响。
新版GMP的实施有着非常重要的作用,使得我国GMP能与国际通行的标准接轨,使我国制药企业的质量管理体系和产品质量被国际所认可,并能更好地走向现代化。
2.1 新版GMP的主要变化
新版GMP是在98版基础上更加完善的版本,在修订过程中参考借鉴了欧盟、FDA和WHO的GMP内容。其基本框架与内容采用欧盟GMP文本,附录中原料药标准等同采用ICH GMP(ICH Q7A)版本。
2.1.1 硬件方面
新版GMP与98版在硬件上的重大区别是:对无菌制剂企业的要求有很大提高,更加强调生产过程的无菌、净化要求。我国的无菌制剂以前只是强调静态,现在则“静态”和“动态”都要达到要求的标准。同时,在对洁净区间进行等级划分时也采用了新的标准和参数设置,而且这些参数相比98版GMP更加严格,这无疑使得制药企业要对空调净化系统进行全面彻底的改造,在其他设备和设施方面也要跟随着标准的提升来做相应的改变。
2.1.2 软件方面
新版GMP偏重于生产企业软件设施的改善,包括一套完善、成熟的管理系统,以用于检测生产流程中出现的人为疏忽等漏洞,包括原材料、工艺流程、消毒、技术、配方制剂、库房和物流等环节。在药品生产管理标准升级方面,新版GMP参照了美国FDA、欧盟的标准,再结合中国国情来编制。新版GMP还新增了质量风险管理的基本要求,明确企业必须科学地对药品整个产品周期进行质量风险评估。
一位全程参与新版GMP调研、起草、修改、上报等工作的药监局课题组专家也透露,新版GMP加强了药品生产质量管理体系建设,并大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。同时强化了从业人员的素质要求,进一步明确职责。再次,细化了操作规程、生产记录等文件管理规定,增加了指导性和可操作性。
2.1.3 验证方面
在新版GMP中增加了“确认和验证”这一新的章节,提出了确认、验证状态维护、验证主计划这几个新概念,并提出验证的生命周期包括DQ—IQ—OQ—PQ,对设备验证、工艺验证和清洁验证都提出了相应具体的技术要求。
2.2 新版GMP对中小制药企业的挑战
新版GMP结合我国企业的实际情况,涵盖了欧盟、美国FDA、WHO对GMP的基本要求,其中软件参考美国FDA标准,硬件参照欧盟标准。因此,新版GMP比以往要求要高,势必将提高行业门槛,制药企业需进行升级改造,在短期内可能会对一些上市公司形成较大的成本压力。不过,据《医药经济报》记者调查,一些国际化程度较高的企业,为了增加在海外市场的竞争力,其生产质量管理已与国际接轨,不论是资金还是人才方面都足以应对此次改革,因此基本上没有受到新版GMP太大的影响,甚至可以借此进行产业升级,进一步巩固其行业地位。真正受新版GMP影响的还是那些质量管理基础差、赢利水平低下的中小制药企业,它们可能面临着被淘汰或是被兼并的命运。
上一轮GMP(98版GMP)在2004年7月1日要求强制达标,不能达标的药企被迫停止运营。药监局在2004年底给出的统计数据表明,当时全国5 071家药品生产企业中,3 731家通过GMP认证,未通过认证的1 340家企业全部停产[4]。在这1 340家停产企业中大部分都属于中小型制药企业的范畴。由此可见,上一轮GMP改革极大地打乱了我国的制药行业的秩序,社会经济经历了很大范围的波动。新版GMP的实施,定将再一次对中小制药企业带来严峻的挑战。
3 中小制药企业的应对措施
在新一轮GMP改革当中,对于易受到冲击性的中小型药企尤其要吸取上轮改革中的经验和教训,不能强硬地要求制药企业达到过于超前的标准,这样会导致出现企业运营成本大幅度提高、产能闲置、产品生产成本提高、价格提高、竞争力下降、流动资金缺乏、盈利下降等一系列负面作用。
3.1 充分理解法规
必须对GMP有较深刻的理解,是贯彻GMP的基本条件,也是企业不走弯路或少走弯路的重要保证[5]。企业内全部职工,尤其是GMP领导者必须对法规有充分的理解,并要着重分析法规的变化,在结合对现状调研的基础上,量力而行地制定出符合企业实际情况的工作策略和计划。最重要的是要把握住GMP改造的范围深度、改造周期、投入和产出比、投资回收期,才能做到减少投资风险,胸有成竹并忙而不乱。
3.2 硬件改造
GMP中的条文只是在原则上对制药企业内各个方面进行了规定,但是对具体怎样达到规定的标准却没有做出硬性的要求。因此,各制药企业可以根据自己的实际情况选择能符合标准要求的、尽量减小企业成本的又具有很强可行性的改造方案。
在进行硬件改造这一块,要充分利用现有的老厂房和老技术设施、设备。综合各方面限制性条件后,决定对老厂房进行局部改造还是拆除重建,考虑的核心就是防止药品生产中的污染、混淆和差错,这也是GMP的核心。若老厂房通过局部的墙面、地面或通风管道等的改造能符合GMP的标准的话,就省去了重建厂房时更高的资金投入了。
设施设备的投入是整个改造过程中所需费用的关键项目,因此,在仔细研究产品结构和生产工艺、规模的基础上,要充分利用既有的设施设备。若设施、设备在大体上是能符合标准的,可以通过更换局部部件,如增加捕尘措施等方法来对老设施设备加以利用,从而减轻改造成本。倘若一定要更换新的设备,在挑选设备的过程中也要转换老旧的意识和观念:以前我们觉得设备先进、生产线上好的、贵的就行了,其实对GMP来说,更核心的精神在于动态监管和全程监管的理念。
3.3 软件改造
有了符合标准的硬件之后,更重要的是还需要有与GMP标准相符合的、适合硬件各项技术参数的、有效可操作的软件,因为软件与硬件结合得好是GMP实施的一个重要的标志,这样才能最终保证硬件效果的实现。
在软件系统中,不仅要建立各类标准、程序文件、记录,还要完善切实可行的质量保证系统。制药企业中要把风险评估开展起来,并完善一些关键流程,如变更管理、偏差管理、年度回顾、CAPA等。形成质量保证系统的完备文件,并在药品生产的各环节有效流畅地开展每个质量系统,保证产品质量能够符合标准。
3.4 有效的培训
人是企业中最灵活最重要的部分,只有对厂内职工进行良好有效的培训后,才能对符合标准的硬件和软件进行操作和有效管理。在培训的过程中要组织员工在GMP改造和认证中努力工作、认真学习,密切合作。在完成本职工作之余,为最终实现GMP做出最大努力。
在一线工作的员工,若更换了新的设备,要培训他们能尽快提高对设备的熟悉程度,使之很好地掌握生产的操作技术,从而提高生产效率,使产品合格率大大提高,这样就很好地降低了产品成本。对于管理人员而言,选择精通GMP的人员对其进行培训,目的是能更好地了解GMP的精髓和指导核心,从而能够掌握各个质量系统,在日后的管理过程中,使质量系统的功能发挥到最大,从而最大程度地保证产品质量。
3.5 创新产品结构
根据对市场需求的调研,中小企业要做好产品研发工作,优先生产市场前景好的产品,那些市场前景不好的产品就可以放弃或合作转让出去,企业内的产品结构要合理并具有创新性,这样可以提高企业的竞争力。
3.6 主动寻求合作
中小型企业还可以主动与国内的一些大型制药企业合作,成为他们的生产代工车间,赚取生产利润[6]。与此同时,若有些中小型制药企业由于缺乏流动资金的话,也可以主动与一些实力雄厚的医药企业进行联合重组,虽失去了原本企业的名称,但总归是保存了原有厂房和一些设备,也避免了因经营困境而倒闭的命运。
4 结语
此次新版GMP更注重科学性,强调指导性,结构严谨,必将对提高我国药品GMP实施水平,提升我国药品生产企业的生产和质量管理水平,更好地保证人民用药安全有效,与国际先进水平接轨大有裨益。从上述内容中可以看出,并非是只有资金雄厚的大型医药企业可以在此轮GMP改革中存活下来的,中小型制药企业只要能够清楚地认识到自己的现状,并抓住薄弱环境进行适当合理计划改造,还是可以最终通过GMP认证的。
摘要:通过对比98版GMP和新版GMP的一些变化,并结合中小型制药企业的实际情况来找出更好的应对这些变化的有力措施。结果和结论:跟大型制药企业相比,中小型制药企业在实施新版GMP上有些不同的原则和做法,当中小型制药企业遵循这些时,成功进行新版GMP的改革还是有希望的。
关键词:中小型制药企业,新版GMP,过渡
参考文献
[1]中国食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范[S].2010
[2]中国食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范[S].1998
[3]董映颉.药企过渡期再加两年新版GMP杀伤力“被削弱”[N].华夏时报,2011-02-18
[4]刘明涛.新版GMP下月起执行制药设备股乘东风[EB/OL].http://www.nbd.com.cn/newshtml/20110227/20110227091145910.html
[5]王宝珠.中小制药企业如何完成GMP认证[J].科技情报开发与经济,2003,13(10):225~226
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